李加冉1，胥奇馨2，
基金项目：国家自然科学联合基金重点支持项目（U24A20733）；国家自然科学基金面上项目（NSFC82473235）
通信作者：袁双虎，E-mail：yuanshuanghu@sina.com
专家简介
袁双虎 教授
教授、主任医师、博士生导师
中国科学技术大学临床医学院书记
中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）副院长
安徽省肿瘤医院院长、合肥离子医学中心院长
PTCOG空间分割粒子治疗专委会共同主席
中国肿瘤
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主委
中国抗癌协会常务理事
安徽省癌症研究会理事长
从事肿瘤临床与转化研究，擅长质子治疗、生物精准放疗与个体化综合诊治，成果多次入选国际指南，荣获国家及省部科技进步奖十余次，入选中组部“万人计划” 科技创新领军人才、科技部中青年科技创新领军人才、国务院特殊津贴专家、泰山学者特聘专家等。
非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一。随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）和新型靶向药物的临床突破，NSCLC的全身治疗策略已然发生颠覆性变革。在此背景下，放射治疗（简称放疗）的角色已然超越了传统的局部杀灭范畴，深度融入多学科管理，成为驱动局部控制和系统疗效协同的关键驱动力。本文将系统性回顾2025年度早期、局晚期及晚期NSCLC放疗领域的最新进展，旨在为NSCLC临床实践的决策优化提供最新依据。
1.1 可手术早期NSCLC中SBRT与外科手术的疗效对比
立体定向体部放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）是不可手术或拒绝手术的早期NSCLC患者的首选治疗方案[1]，而其与手术在可手术早期患者中的优劣之争仍是焦点。从卫生经济学视角来看，日本学者基于678例患者的分析指出，SBRT相较于手术具有更优的成本效益比，可带来0.131年的质量调整生命年获益[2]。这一结论在一项前瞻性小样本研究中得以验证[3]。在生存获益方面，2025年ASTRO年会上公布的STARS试验长期随访数据，为这一争议提供了关键的“破局”证据。Kleber等[4]对该试验中前瞻性入组的SBRT组（80例）与经倾向评分匹配（propensity score matching，PSM）的根治性手术组（80例）进行了对比分析。经中位8.3年随访，两组10年总生存率（overall survival，OS）（69% vs. 66%，P=0.417）、肺癌特异性生存率（92% vs. 89%，P=0.928）与10年无复发生存率（recurrence free survival，RFS）（57% vs. 65%，P=0.586）均未见显著统计学差异。该结果证实SBRT可作为I期可手术NSCLC患者的根治性替代方案，研究者强调需通过多学科评估制定个体化治疗策略[4]。此外，一项针对临床0/I期外周型NSCLC患者的单中心回顾性研究表明，经PSM校正后，质子治疗展现出与亚肺叶切除术相当的生存结局（5年OS：83.4% vs. 85.2%，P=0.77；5年RFS：70.2% vs. 73.7%，P=0.35）[5]，进一步夯实了非侵入性根治手段的循证基础。
1.2 特殊高危人群中SBRT在“疗效-毒性”边缘的艰难平衡
相较于普通人群，合并特定高危因素的早期NSCLC患者对SBRT的耐受性呈现出显著的脆弱性，其治疗决策往往面临着严峻的挑战。LUSTRE试验二次分析量化了超中央型病灶的风险边界，指出该亚组晚期≥3级毒性发生率达17%，且与近端支气管树的体积剂量（如D4cc, D5cc）存在明确的剂量-效应关系[6]。扩展HILUS研究的亚组分析显示，尽管56 Gy/8次的SBRT方案实现了97%的卓越局部控制率，但高达17%的治疗相关致死性毒性极大地抵消了肿瘤控制带来的生存获益，3年OS率仅为38%[7]。基于705例患者的系统综述显示，间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）背景下的SBRT治疗相关死亡率与严重呼吸毒性发生率分别高达7.9%和15.7%[8]。ASPIRE-ILD试验进一步从剂量学层面揭示了风险源头，确认心脏受照剂量（如Dmax、D15cc）及肿瘤周围肺组织纤维化程度是此类患者发生≥2级不良事件的独立预测因子[9]。因此，针对上述特殊人群，SBRT的实施不应仅关注靶区覆盖，更需重构风险评估体系——即基于解剖毗邻、精细剂量学参数及合并症状态进行严苛的个体化分层，以在“追求治愈”与“规避致死性损伤”之间寻找最佳平衡点。
1.3 SBRT与全身治疗的协同
针对早期NSCLC，SBRT与ICIs的联合（iSABR）已成为极具潜力的治疗策略。最新Meta分析表明，相较于单纯SBRT，iSABR能显著改善患者的1年、2年及3年无进展生存率（progression free survival，PFS），并显示出OS获益的趋势[10]。Liu等[11]利用单细胞测序技术，深入剖析了不同治疗顺序对全身免疫应答的异质性影响。研究发现，在早期NSCLC患者中，与单纯SBRT诱导的T细胞强劲激活不同，预先给予免疫治疗反而可能“钝化”后续SBRT的免疫刺激效应，表现为终末效应CD8+ T细胞功能评分的下降及克隆扩增模式的改变，该机制尚需在大规模前瞻性队列中加以证实。Feigenberg等[12]创新性地评估了肠道靶向抗生素（
2.1 PACIFIC模式的深化与拓展
同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，cCRT）后巩固
2.2 后PACIFIC时代的多元化拓展
多项II期研究正对标准PACIFIC方案进行多元化拓展，旨在为不同特征的患者群体探索更优策略。针对不可切除III期NSCLC化疗不耐受患者疗效不佳的临床难题，DUART研究验证了“放疗序贯度伐利尤单抗”这一去化疗方案的可行性。结果显示，该方案安全性可控（6个月内3~4级相关不良事件率仅9.8%），并取得了令人鼓舞的生存获益（中位OS达21.1个月），为体弱患者提供了一种兼顾疗效与耐受性的新选择[20]。Evolution研究则在程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）高表达（TPS≥50%）人群中进行了一项更为大胆的“去放疗”尝试。该前瞻性研究评估了“
2.3 PACIFIC时代的复发模式与挽救策略
在接受PACIFIC标准方案后，仍有高达半数的III期NSCLC患者会在5年内出现疾病进展或死亡。真实世界LEOPARD研究深入剖析了这一群体的复发模式及其对挽救治疗的响应差异。基于166例患者的回顾性分析显示，在PACIFIC方案治疗后的复发人群（占比56%）中，寡复发（≤3个病灶）是主导模式（72%），较多复发患者呈现出显著的生存优势（41个月 vs. 19个月，P=0.006）。进一步的挽救治疗数据揭示了积极局部干预的价值：在寡复发亚组中，接受放化疗联合挽救的患者生存获益最大（中位OS 30个月），单纯放疗次之（25个月），而单纯化疗效果最差（15个月）；相比之下，多发复发患者主要依赖全身治疗，但预后不佳（中位OS 12个月）[24]。一项纳入197例回顾性研究表明，对于PACIFIC方案失败后的患者，采用免疫再挑战方案相较于单纯化疗，可显著延长PFS（5.9个月 vs. 4.9个月，P=0.011）与OS（14.6个月 vs. 8.9个月，P=0.005），值得注意的是，该生存获益仅限于对初始免疫治疗敏感的人群（初始使用度伐利尤单抗PFS≥12个月）[25]。PACIFIC方案失败后患者在免疫再挑战中的获益得到了另一组回顾性队列的数据支持[26]。
2.4 局晚期NSCLC放疗技术的演进
密歇根放射肿瘤学质量联盟基于1746例患者的前瞻性队列，系统比较了三维适形放疗与调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）的剂量学参数及早期毒性。分析证实，IMRT显著降低了肺（平均V30Gy：17.9% vs. 19.2%，P=0.027）与心脏（V40Gy≥20%: 6.4% vs. 15.3%，P<0.0001）的高剂量受照体积；然而，这种物理优势在短期内并未转化为急性和亚急性毒性（如食管炎、肺炎）的统计学改善[27]，需要更长期的随访或更精细的毒性模型来捕捉IMRT的临床获益。上海市质子重离子医院团队回顾了181例接受碳离子放疗的局晚期NSCLC患者数据，患者中位OS达37.1个月，2年OS率与PFS率分别为64.2%和40.3%，≥3级急性毒性仅为3.4%（全为血液学毒性）[28]。传统均质剂量提升因毒性限制遭遇瓶颈，而基于功能影像的个体化放疗展现出突破潜力。III期NARLAL2研究探索了基于¹⁸F-FDG正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography - computed tomography，PET-CT）高代谢区域的异质性剂量提升策略。该研究将350例患者随机分配至标准放疗组（66 Gy/33次）或异质剂量递增放疗组（PET引导下对肿瘤内高代谢亚区实施高达88 Gy的剂量推量）。在严格限制正常组织剂量的前提下，这种极端的剂量异质性并未增加严重食管炎或肺炎的风险，证实了基于生物靶区的剂量递增具有良好的安全性窗口[29]。REPAINT研究则引入了风险自适应的“剂量绘画”策略，研究依据PET代谢体积给予差异化剂量（高代谢区 55 Gy vs. 低代谢区 44~48 Gy），并将疗程压缩至20次。结果显示，相较于标准放疗组（60 Gy/30次），该策略在主要疗效终点上呈现非劣效趋势（中位PFS：18个月；中位OS：42个月；组间比较P>0.05），并显著降低了3~4级淋巴细胞减少症发生率（48% vs. 81%, P=0.012）。这表明，基于PET的差异化剂量调整可在维持疗效的同时，减轻治疗相关的免疫抑制毒性，为后续联合免疫治疗提供更有利的生物学基础[30]。
3.1 寡转移/寡进展
一项汇集了10项随机对照试验、涵盖752例寡转移NSCLC患者的个体数据荟萃分析，系统性评估了根治性局部治疗（主要为放疗）在系统治疗基础上所带来的增益。结果显示，联合局部放疗显著延长OS，随着随访时间延长，局部治疗带来的绝对获益逐步累积：1、2、3、4年时OS分别延长约0.5、2.2、4.2和6.7个月[31]。2025年前后两项以度伐利尤单抗为核心的II期研究证明了放疗联合免疫治疗在寡转移NSCLC患者中的重要作用。CHESS研究探索了“诱导系统治疗+同步寡转移灶SBRT+原发灶根治”的策略。虽然该研究未达到其设定的PFS主要终点，但观察到一年的OS率高达74.9%，且毒性可控[32]。另一项II期研究则在初治寡转移患者中评估了“化疗+免疫+SBRT”的三联疗法的疗效和安全性。研究共纳入35例患者，28例（80%）患者接受了放疗，其中23例（65.7%）接受了SBRT。亚组分析显示，接受SBRT的患者中位PFS显著优于未接受SBRT的患者（24.3个月 vs. 3.1个月，P<0.001）。57.1%（20/35）以及25.7%（9/35）的患者出现3级及以上的治疗相关不良事件和免疫介导不良事件[33]。Duan等[34]通过PD-L1表达水平对240例无驱动基因突变的寡转移NSCLC患者进行分层分析。结果发现，在PD-L1低表达（0-49%）人群中，巩固放疗显著改善PFS与OS（HR=0.59；P=0.009；HR=0.59；P=0.016），而在PD-L1≥50%的亚组中，放疗的额外获益并不显著。
3.2 脑转移/脑膜转移
一项纳入503例患者的大规模回顾性研究比较了全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）与正常脑保护放疗（normal brain-sparing radiotherapy，NBS-RT）在多发脑转移中的应用效果[35]。研究显示，两组在颅内控制率和OS并无显著差异，但WBRT组白质脑病发生率显著高于NBS-RT组（P=0.013），提示NBS-RT方案并未牺牲颅内控制，并带来了更温和的神经毒性。中山大学肿瘤防治中心开展的单臂II期研究，率先评估了磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）引导下的在线自适应SBRT联合贝伐珠单抗在脑转移NSCLC患者中的价值。55例患者接受了30 Gy/5次分割的MRI引导分次SBRT，1年内颅内PFS率为78.7%，OS率为82.4%。治疗毒性轻微，仅1例轻度放射性坏死（2%），生活质量在治疗后显著改善[36]。单臂II期C-BRAIN研究评估了WBRT或立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）联合卡瑞利珠单抗和含铂化疗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC脑转移患者的有效性和安全性。数据显示，该治疗模式取得了令人鼓舞的生存数据（中位PFS为10.7个月，中位OS为20.9个月）[37]。CTONG 2003研究则在随机对照的框架下，进一步夯实了免疫化疗联合脑部放疗优于传统放化疗的循证基础[38]。一项前瞻性随机II期临床研究比较了质子全脑全脊髓照射（proton craniospinal irradiation，pCSI）与传统光子累及野放疗（involved-field radiotherapy，IFRT）在NSCLC与乳腺癌脑膜转移中的疗效。最终分析显示，将患者的中枢神经系统PFS从2.3个月大幅拉升至8.2个月（P<0.001），OS也显著延长（11.3 vs. 4.9个月，P=0.04）[39]。质子技术为脑膜转移患者从局部照射向全脑全脊髓照射的变革提供了可能，为部分患者争取到远超以往的生存时间。
3.3 放疗联合免疫治疗
基于PEMBRO-RT研究的多组学分析系统评估了SBRT联合帕博利珠单抗的协同作用机制，为“放疗将冷肿瘤转变为热肿瘤”提供了证据支持。研究显示，在肿瘤突变负荷低、PD-L1阴性或存在Wnt通路突变等“免疫冷”人群中，SBRT联合治疗显著延长PFS（HR=0.38–0.43，P<0.05），而单药免疫组无显著获益。多组学分析进一步捕捉到了在接受SBRT后非照射转移灶亦出现干扰素通路激活与抗原提呈增强等免疫应答信号，从分子水平证实了放疗诱导的远隔免疫重塑效应[40]。前瞻性随机II期BOOSTER研究聚焦于接受PD-1/PD-L1治疗后出现寡残留病灶的NSCLC患者，比较继续单纯免疫维持与在此基础上给予局部消融的差异。研究发现，消融治疗联合持续免疫较单独免疫维持组显著延长PFS（26.7 vs. 11.7个月，P<0.001），并呈现OS获益趋势[41]。PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗与SBRT的联合首次在晚期NSCLC中进行了探索性尝试。虽然样本量有限（23例），但其在多线治疗后的难治人群中取得的17.4% ORR及9.1个月的中位OS[42]，为耐药后的挽救治疗提供了一种新的组合思路。此外，空间分割放疗（spatially fractionated radiation therapy，SFRT）在晚期NSCLC治疗中展现出巨大的潜力[43]，2025年启动的II期临床试验SFRT-IM-P2（NCT07058948）开始前瞻性地探索Lattice放疗联合PD-1抑制剂在晚期实体瘤中的应用。
3.4 放疗联合靶向治疗
一项II期前瞻性研究评估了对一线靶向治疗后12个月内疾病控制的转移性肿瘤驱动基因突变NSCLC患者的残留病灶进行SBRT的疗效与安全性。研究纳入27例EGFR/ALK/ROS1突变患者，主要为EGFR突变型（22/27），中位随访57.1个月，SBRT后12个月远处失败率为19%，中位PFS达15.0个月，2年局部失败率为11%，2年OS率为88%，无3级及以上不良事件[44]。Sampath等[45]报道了针对EGFR突变转移性NSCLC患者在奥希替尼治疗早期稳定后（8周），对影像学残余病灶进行放疗的疗效。研究共纳入42例EGFR突变患者，其中32例完成巩固放疗。患者中位PFS达到32.3个月，中位OS达45个月，且中位奥希替尼使用时长亦达32.4个月。2025年ESMO报道的NorthStar随机II期试验进一步在随机对照框架下验证了这一策略：在奥希替尼基础上实施全面局部巩固治疗（主要为放疗），可将中位PFS从17.5个月提升至25.3个月（HR=0.66，P=0.025），凸显了将局部治疗与靶向药物整合以延长EGFR突变转移性NSCLC疾病控制的潜力[46]。
放疗在NSCLC全程管理中的定位，正由单一局部治疗手段转变为与系统治疗深度整合的关键组成部分。放疗联合免疫治疗和靶向治疗，已为NSCLC患者带来更持久且更显著的生存获益；而质子、重离子及SFRT等新一代放疗技术，拓宽了复杂及大体积病灶的治疗窗口，在追求局控与毒性豁免之间找到了新的平衡。未来，在更精准界定适宜人群及其生物学特征的基础上，需进一步优化放疗与系统治疗的时序设计，并在常规放疗、SBRT、粒子束及SFRT等技术路径间做出合理抉择，从而构建与免疫及靶向治疗相协同的一体化放疗策略。
【参考文献】
References
来源：肿瘤界
执行：Faline
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