作者： 马春梅，胡小玲，张珊珊，邢兰凤等，浙江大学医学院附属妇产科医院生殖中心

随着经济发展、生活节奏加快、环境恶化等问题逐渐突出，恶性肿瘤的发病率逐年增加，并呈年轻化趋势，育龄期女性恶性肿瘤的发生率高达7%［1］。疾病的早期发现、早期诊断以及治疗技术的进步使恶性肿瘤患者的预后得到了极大的改善，恶性肿瘤患者的生育需求也随之增加。多项研究发现，肿瘤本身及化疗、放疗均可能影响患者的卵巢功能，增加不孕风险［2-4］。生育力促进是指通过干预手段提升或保护个体生殖能力，实现生育目标的过程。ART是生育力促进的重要手段，其技术体系涵盖IVF、ICSI、胚胎植入前遗传学检测、卵子冷冻、胚胎冷冻和胚胎移植等［5-6］。本研究通过回顾性分析接受ART治疗的恶性肿瘤患者的临床资料，按肿瘤类型分层评估辅助生育和生育力保存结局，以探讨不同肿瘤患者生育力促进和保存的策略。

1　对象与方法

1.1　研究对象

回顾性分析2018年1月1日至2023年12月31日在浙江大学医学院附属妇产科医院生殖中心进行ART助孕（包括生育力保存）女性患者的资料。病例组共纳入163例ART助孕者，其中6例于放疗或化疗前行胚胎冷冻进行生育力保存。另有11例未婚女性因卵巢交界性肿瘤、卵巢癌、乳腺癌或血液系统肿瘤行卵子冻存，单独分析。所有行生育力保存的患者均经医院生殖伦理委员会讨论通过后启动促排卵治疗，完成取卵手术并实施卵子或胚胎冷冻。上述患者罹患恶性肿瘤类型及生育力促进和保存方式见表1。对照组选自同期在本院行ART助孕的无恶性肿瘤病史患者。根据年龄、体重指数和取卵时1∶2进行倾向评分匹配，排除合并高血压、糖尿病、复发性流产、自身免疫性疾病、长期服用药物及行胚胎植入前遗传学检测者，最终326名研究对象纳入对照组。病例组和对照组基线资料见附表1。结果显示，与对照组比较，病例组卵

巢功能减退患者的比例增加，男方因素占比减小，AMH水平降低，AFC减少（均P<0.01）。

1.2　ART操作方法

1.2.1　控制性促排卵　根据患者年龄、不孕原因、卵巢功能和行生育力保存就诊时所处的月经周期等因素选择促排卵方案。①黄体期长方案：于黄体中期每日注射GnRHa 0.1 mg，持续约14 d进行降调节，待月经第3~5天达到降调标准后启动促性腺激素治疗。②卵泡期长方案：于月经周期的第3~5天使用长效GnRHa抑制内源性促性腺激素分泌，30~35 d成功降调节后启动促性腺激素治疗。③拮抗剂方案：于月经周期第2~3天或随机启动促性腺激素促排卵，采用固定或灵活方案给予促性腺激素释放激素拮抗剂0.25 mg/d直至扳机日。当出现2个主导卵泡直径18 mm及以上或3个主导卵泡直径17 mm及以上时注射重组人促性腺激素250 μg或HCG 10 000 U扳机，或采用GnRHa+HCG 2000 U双扳机。④微刺激方案：于月经周期第2~4天开始连续5 d口服来曲唑5 mg/d，并给予人绝经期促性腺激素75~150 U/d，根据卵泡生长和血清激素水平调整促性腺激素剂量。当优势卵泡直径达18~20 mm时注射HCG 10 000 U扳机。⑤PPOS方案：于月经周期第2~3天开始口服醋酸甲羟孕酮10 mg/d至扳机日，同时启动促性腺激素150~300 U/d促排卵；当优势卵泡直径达18~20 mm时采用HCG 10 000 U扳机。

1.2.2　体外受精、胚胎移植及黄体支持　扳机后34~36 h在超声引导下行经阴道穿刺取卵，实施IVF/ICSI及体外培养；体外培养3~5 d，新鲜胚胎移植患者选择1~2枚可用的胚胎进行移植，剩余优质胚胎经患者知情同意后冻存。新鲜胚胎移植患者取卵后常规给予黄体支持：地屈孕酮口服（10 mg，每日3次）和８%黄体酮阴道缓释凝胶（90 mg，每日1次）；冻融胚胎移植患者根据内膜和排卵监测情况选择黄体支持开始时间。移植后14 d检测外周血β-HCG水平，大于50 U/L者为生化妊娠，继续黄体支持；至移植后35 d左右行超声检查确定临床妊娠情况，检查见到胎芽及胎心血管搏动者判定为临床妊娠。

1.3　资料收集

本研究通过生殖病历系统记录并结合电话随访的方式收集患者的临床资料和妊娠结局，所有患者的随访均截至2024年10月31日。收集以下资料：患者年龄、不孕年限、不孕原因、体重指数、AFC、AMH及基础内分泌水平等基础信息；控

制性促排卵情况、促性腺激素使用剂量和时长、受精方式、获卵总数、正常受精卵数、优质胚胎数及胚胎移植次数等治疗信息；以及妊娠情况、分娩结局、新生儿出生情况等结局指标。此外，针对肿瘤患者，电话随访的内容还包括其婚姻状况、生育和肿瘤复发情况等。

1.4　观察指标

主要观察指标包括获卵总数、优质胚胎数、受精率、取卵周期数、累积妊娠率、累积活产率、流产率、每妊娠所需胚胎数、每活产所需胚胎数、每妊娠所需移植周期数、每活产所需移植周期数等。其中，受精率的计算公式为：受精率=［D1出现双原核卵子数÷（IVF加精卵子数+ICSI注射MII卵子数）］×100%；累积妊娠率的计算公式为：累积妊娠率=临床妊娠总人数÷取卵周期人数×100%；累积活产率的计算公式为：累积活产率=获得活产的患者数÷进入刺激周期的患者数×100%；流产率的计算公式为：流产率=流产周期数÷总临床妊娠周期数×100%；每妊娠所需胚胎数的计算公式为：每妊娠所需胚胎数=移植胚胎总数÷临床妊娠周期总数；每活产所需胚胎数的计算公式为：每活产所需胚胎数=移植胚胎总数（包括新鲜移植周期及冻融移植周期）÷活产周期总数；每妊娠所需移植周期数的计算公式为：每妊娠所需移植周期数=移植周期总数÷临床妊娠周期总数；每活产所需移植周期数的计算公式为：每活产所需移植周期数=移植周期总数（包括新鲜移植周期及冻融移植周期）÷活产周期总数。优质胚胎包括D3优质胚胎和优质囊胚，其中D3优质胚胎来源于正常受精卵，根据卵裂球数和形态被评定为1级或2级；优质囊胚则是参照Gardner标准，为内细胞团或滋养层评分含有A级的囊胚［7］。临床妊娠定义为妊娠7周左右超声下可见孕囊；活产定义为妊娠28周后至少有1名活产婴儿分娩；流产定义为在妊娠28周内胎儿尚未具有生存能力而终止妊娠。

1.5　统计学方法

采用IBM SPSS25.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（xˉ±s）表示，两组间数据比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析；非正态分布的计量资料采用中位数（上下四分位数）［M（Q1，Q3）］表示，两组间数据比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；分类变量采用例数（百分比）［n（%）］表示，组间比较采用χ2检验。多组间比较显示差异有统计学意义时，进一步采用Bonferroni法进行事后两两比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结 果

2.1　两组控制性促排卵情况和受精方式比较

两组均以拮抗剂方案为主要促排卵方案，但病例组微刺激方案的比例高于对照组（分别为29.45%和12.88%，P<0.01），而拮抗剂方案的比例低于对照组（分别为44.17%和56.75%，P<0.01）；病例组促性腺激素使用量少于对照组（P<0.01）。两组间促性腺激素使用时长和受精方式差异均无统计学意义（均P>0.05）。见表2。上述结果提示，肿瘤患者助孕更多选择微刺激方案且促性腺激素用量较少。

2.2　两组实验室指标和妊娠结局比较

纳入的研究对象累计完成818个取卵周期和635个移植周期。病例组累计完成210个移植周期，其中94个移植周期获得临床妊娠；对照组累计完成425个移植周期，其中216个移植周期获得临床妊娠。至随访结束，两组共计293例获得临床妊娠，其中病例组90例，对照组203例；267例最终活产分娩，病例组79例活产87名婴儿（6人双胎，2人分娩两次单胎），对照组188例活产220名婴儿（29人双胎，3人分娩两次单胎）。病例组和

对照组间获卵总数、优质胚胎数、受精率、累积妊娠率、累积活产率、流产率、每妊娠产所需胚胎数、每活产所需胚胎数、每妊娠所需移植周期数差异均无统计学意义（均P>0.05），但取卵周期数和每活产所需移植周期数病例组则高于对照组（均P<0.05），见表3。结果提示，有恶性肿瘤病史的患者行IVF/ICSI治疗助孕，虽然妊娠结局无差

异，但需要更多取卵和移植周期才能达到与无恶性肿瘤病史者相似的活产结局。

2.3　罹患不同肿瘤患者ART助孕结局比较

本研究对病例组中甲状腺癌、生殖系统肿瘤（包括卵巢交界性肿瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌和绒癌）、乳腺癌和肺癌患者的基本情况和助孕结局进行比较，血液系统恶性肿瘤3例、结肠癌1例和黑色素瘤1例因例数较少，未进行统计分析（3例血液系统恶性肿瘤患者因化疗后卵巢功能减退获卵数均未获取卵子/胚胎，结肠癌和黑色素瘤患者均通过ART助孕获得成功分娩）。生殖系统肿瘤患者的年龄小于肺癌和甲状腺癌患者（均P<0.05）；肺癌和生殖系统肿瘤患者的AMH水平低于乳腺癌患者（均P<0.05）；控制性促排卵采用微刺激方案的比例生殖系统肿瘤患者相比甲状腺癌患者升高（P<0.05），乳腺癌患者有升高趋势（P>0.05），见附表2。ART助孕结局显示，不同肿瘤类型患者的获卵总数、优质胚胎数、累积妊娠率、累积活产率、流产率、每妊娠所需胚胎数、每活产所需胚胎数、每妊娠所需移植周期数、每活产所需移植周期数差异均无统计学意义（均P>0.05），但乳腺癌患者的受精率低于生殖系统肿瘤及甲状腺癌患者（均P<0.05），肺癌患者取卵周期最多，但与其他类型肿瘤患者比较差异无统计学意义，见表4。进一步研究病史发现，乳腺癌组14例患者中有5例因男性少弱畸精子症行ART，这可能是该组受精率低的一个影响因素。上述结果提示，罹患肺癌和生殖系统恶性肿瘤对患者卵巢功能的影响可能较甲状腺癌和乳腺癌更为显著，但采用ART助孕后，不同肿瘤类型患者妊娠结局无显著性差异。

2.4　肿瘤患者随访结果

174例肿瘤患者中，5例患者拒绝接受随访、15例患者失访，共154例获得随访（随访率为88.50%）。143例行胚胎冷冻/胚胎移植的已婚患者中，137例（95.80%）患者肿瘤未复发，6例（4.20%）肿瘤复发（乳腺癌1例，子宫内膜癌1例，卵巢交界性肿瘤4例，其中1例右侧卵巢交界性肿瘤患者助孕成功分娩后16个月发现左侧卵巢再发交

界性肿瘤）；选择在放疗或化疗前行胚胎冷冻的6例乳腺癌患者中，5例目前病情稳定（1例40岁患者在胚胎冷冻/胚胎移植失败1次后因个人因素放弃了剩余冻存的胚胎），1例胚胎冷冻的乳腺血管肉瘤患者，患侧乳腺切除术后1年内发现恶性肿瘤胸骨转移、肝转移治疗无效后死亡；2例卵巢交界性肿瘤患者复发后再次手术治疗，其中1例行保留生育功能的手术后通过ART治疗已完成生育；1例卵巢交界性肿瘤患者保存胚胎9个月后确诊子宫内膜癌，行宫附件切除；3例血液系统恶性肿瘤患者经骨髓移植或化疗治疗后目前病情稳定，但卵巢功能差均未获取卵子或胚胎

而失败，其中1例患者在外院供卵后分娩1孩；另外1例患者仍有胚胎保存，但已离异再婚。11例未婚行卵子冷冻的患者均未解冻卵子，其中1例乳腺浸润性导管癌患者在手术和化疗后5年，多发骨转移、肝转移治疗无效后死亡；10例未复发（8例仍未婚，1例已婚备孕，1例已婚暂无生育计划）。上述结果提示，有生育需求的肿瘤患者，应该对于复发风险充分评估，预后较差患者慎重开展生育力保存；预后良好的患者，须进一步监测疾病进展，根据病情建立后续生育力促进方案。

3　讨 论

2022年全球新发癌症统计显示，女性最常见的恶性肿瘤类型有乳腺癌、肠癌、宫颈癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤等［8］。随着恶性肿瘤诊疗水平的提高，约75%的年轻女性恶性肿瘤患者有生育愿望［9］。然而，肿瘤本身、手术及放疗或化疗等可能会损害患者的卵巢储备功能，甚至导致卵巢功能减退或衰竭［10］。如有研究显示，乳腺癌、卵巢癌和血液系统的恶性肿瘤等疾病的化疗会导致相关生殖细胞毒性作用，带来远期生育力下降，妇科恶性肿瘤的手术治疗可能直接损害卵巢功能［11-12］。卵巢功能受损的风险取决于恶性肿瘤类型、所使用的化疗药物、给药剂量、放疗剂量强度、放疗照射野等［13-14］。AFC和AMH是预测卵巢功能的主要指标［15-17］。本文资料显示，病例组AFC和AMH显著低于对照组，卵巢功能减退患者占比显著大于对照组，且部分恶性肿瘤的放疗或化疗对患者卵巢功能影响较为明显，如3例血液系统恶性肿瘤患者因化疗后卵巢功能减退获卵数少未能获得可利用胚胎。因此，年轻的恶性肿瘤患者在肿瘤治疗过程中，应重视肿瘤治疗导致的不孕和卵巢功能下降的风险等问题，对于预后良好的肿瘤患者，在尽可能减少对患者肿瘤预后影响的前提下，对患者生育力进行保存，必要时在进行放疗或化疗前对卵子、胚胎等进行冷冻保存。恶性肿瘤患者促排卵方案和用药须考虑患者常有的卵巢储备下降问题［11］，临床倾向于选择微刺激或拮抗剂方案，并通过降低促性腺激素用量以减少对疾病的潜在影响；对于雌激素相关肿瘤（如卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌），微刺激方案是主要选择［18-20］，其中乳腺癌患者还可联合来曲唑治疗以降低循环中的雌激素水平［21］。有研究显示，相比健康女性，恶性肿瘤患者接受促排卵治疗保留生育功能时其平均总卵母细胞数、双原核数和受精率等指标差异无统计学意义［22］。本文资料也观察到相似结果，通过对不同系统、不同来源的肿瘤患者进行分层分析发现，生殖系统恶性肿瘤和肺癌患者的获卵数和优质胚胎数存在减少趋势。由于肿瘤及其治疗对卵巢功能的冲击（生殖系统肿瘤和肺癌影响尤其显著），有研究显示女性恶性肿瘤患者术后妊娠率较普通女性低40% ［23］，这导致其在ART助孕过程中常需经历更多取卵和移植周期，方能获得与无肿瘤史者相近的可利用胚胎数和累积活产率。尽管如此，通过个体化的生育力促进和保存方案，不同类型肿瘤患者仍能获得较好的妊娠结局。育龄期女性肿瘤患者的存活率虽然较高，但

仍有10%~20%的患者存在死亡风险［24］，因此年轻肿瘤患者在进行生育力保存时，必须评估其肿瘤复发风险。生育力保存过程中，从促排卵到取卵需2~3周，推迟治疗时间未显著增加肿瘤复发风险［25］。但对于乳腺癌等雌激素敏感肿瘤，即便采用低雌激素刺激方案，患者体内雌激素仍处于超生理剂量水平，这是否会增加肿瘤复发的风险仍需更多随访数据证实。本研究随访过程中，1例冻存胚胎的乳腺血管肉瘤患者在术后1年和1例未婚冻卵的乳腺浸润性导管癌患者在术后5年均因肿瘤复发死亡。因此，临床实践中建议通过多学科协作，综合患者的年龄、病情、肿瘤分期以及婚姻状态等情况全面充分评估恶性肿瘤患者的预后，在患者充分知情的前提下确定开展生育力保存的必要性，对预后较差患者慎重开展生育力保存，预后良好的患者应选择恰当时机和促排卵方案开展生育力促进干预，并严密监测疾病进展，在保障患者安全的同时，实现活产的目标。需要指出的是，与卵子冷冻比较，胚胎冷冻活产率更高［26］，是已婚肿瘤女性的首选方式［27］。但本研究中有1例患者在保存胚胎后离异再婚，按照中国人类辅助生殖管理办法和伦理原则［28］，婚姻关系改变后之前冻存的胚胎将不能进行移植。因此，生殖科医生在患者进行生育力保存前应充分沟通和告知，必要时患者可选择冻存部分卵子。

综上所述，育龄期女性罹患恶性肿瘤存在生育力减退的风险，部分患者可能因此丧失生育的机会。因此，临床应在尽可能不影响原发疾病预后的情况下，尽早为此类患者启动多学科协作和生育力评估，并据此制订个体化的生育力促进和保存方案，争取在放化疗前或疾病稳定期通过辅助生殖技术保存足够数量的高质量卵子或胚胎，从而为其最终实现生育目标保留希望。然而，本研究作为一项单中心回顾性研究，存在一定局限：纳入的肿瘤类型多样但单病种样本量不足，未对不同肿瘤分期和肿瘤治疗方案对患者生育力的影响进行评估；未评估患者的心理状态和生活方式，可能导致结论存在偏倚。此外，由于随访时间尚短，未能评估生育力的长期影响。未来仍需通过多中心、大样本的前瞻性研究进一步验证。

参考文献略。

来源： 马春梅，胡小玲，张珊珊，邢兰凤，张颖唯，朱依敏．辅助生殖技术在女性恶性肿瘤患者生育力促进和保存中的应用[J/OL]．浙江大学学报(医学版). 

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