本期亮点

• 达利雷生对失眠共病各程度OSA患者均能改善睡眠且呼吸安全。

• 在轻度患者中长期减少夜间觉醒、延长睡眠时间。

• 在轻中度患者中单次给药即可延长总睡眠时间近40分钟，且不引起有临床意义的呼吸暂停-低通气指数（AHI）增加或血氧下降。

• 在重度患者中亦不损害呼吸功能，并能增加总睡眠时间与快速眼动（REM）睡眠。

一、立足指南：传统失眠药物治疗失眠共病OSA伴有呼吸安全风险

失眠与阻塞性睡眠呼吸暂停是临床中最常见的两类睡眠障碍，两者共病被称为“失眠共病阻塞性睡眠呼吸暂停（COMISA）”。流行病学数据显示，一般人群中失眠共病OSA的患病率为0.6%～19.3%，失眠患者中合并OSA的比例高达13.6%～77.5%，而OSA患者中出现失眠症状的比例也达到23.4%～88%。与单一疾病相比，失眠共病OSA患者日间功能损害、多系统并发症及全因死亡率风险显著增加¹。

失眠共病OSA的治疗目标包括改善睡眠质量、减少睡眠呼吸事件、提高睡眠中血氧饱和度水平、恢复社会功能并降低不良事件风险。然而，传统失眠治疗药物如苯二氮䓬类药物（BZDs）具有镇静、肌肉松弛等作用，可能会诱发和加重OSA和急性呼吸衰竭发生风险，而非苯二氮䓬类药物疑似会降低OSA患者夜间的血氧饱和度²，因此在失眠共病OSA患者中使用受到严格限制¹。

《中国成人失眠共病阻塞性睡眠呼吸暂停诊治指南（2024版）》¹明确指出：

• 不推荐使用BZDs治疗失眠共病OSA（1A）

• 不建议使用唑吡坦和扎来普隆治疗失眠共病OSA（2C）

• 不推荐使用褪黑素治疗失眠共病OSA的失眠症状（1B）

因此，亟需兼顾疗效与呼吸安全的创新治疗选择。

二、循证临床：达利雷生为失眠共病OSA患者提供呼吸安全与睡眠改善新选择

双重食欲素受体拮抗剂针对失眠特有的过度觉醒状态发挥作用，在改善睡眠指标的同时，避免了传统抗失眠药物常见的部分副作用³。基于此类药物的特征，《中国成人失眠共病阻塞性睡眠呼吸暂停诊治指南（2024版）》特别指出：建议短期使用食欲素受体拮抗剂治疗失眠共病OSA的失眠症状（2C）¹，食欲素受体拮抗剂较非苯二氮䓬类、褪黑素受体激动剂和安慰剂均更能降低睡眠潜伏期（SL）、减少入睡后清醒时间（WASO）、提高总睡眠时间（TST）、和睡眠效率（SE）并有更好的耐受性¹。

2025年，新型双重食欲素受体拮抗剂达利雷生已在中国获批上市，用于治疗成人失眠患者⁴。那么，达利雷生在临床实践中对失眠共病OSA患者的实际疗效与安全性如何？以下将结合多项临床研究数据，对其在失眠共病OSA患者中的应用证据进行具体解析。

一项成人失眠障碍患者III期临床研究的事后亚组分析，纳入153例未经治疗的失眠共病轻度OSA患者（呼吸暂停-低通气指数[AHI]为5~<15次/小时），患者每晚分别接受25mg达利雷生、50mg达利雷生或安慰剂治疗，比例为1：1：1。评估了25mg和50mg达利雷生对客观及自我报告的失眠相关指标，以及自我报告的日间功能的疗效与安全性。

➤ 研究结果显示：50mg达利雷生治疗1个月和3个月后，WASO分别减少37.7分钟与35.4分钟，与安慰剂差异显著；LPS在3个月时显著缩短36.9分钟；主观总睡眠时间分别增加49.9分钟与69.4分钟，疗效持续且稳定（图1）。

图1：1月及3月时达利雷生对失眠共病OSA患者夜间参数的疗效；^*p<0.05；^†p<0.001

此外，该亚组的安全性特征与无OSA患者以及整个3期研究人群的安全性特征相似；与安慰剂相比，两种剂量的达利雷生均未出现安全性问题，不良事件的发生率较低，且未观察到达利雷生存在剂量依赖性的证据。

一项随机、双盲、安慰剂对照、两周期交叉研究中，评估了达利雷生对28例轻中度OSA患者夜间呼吸功能与睡眠结构的影响。在每个研究周期内，患者每晚服用50mg达利雷生或安慰剂，连续服用5天。研究结果显示：

➤ 在夜间呼吸安全方面：达利雷生治疗后第1晚和第5晚TST期间AHI平均治疗差异为（即达利雷生-安慰剂）0.74事件/小时（90%CI：-1.43，2.92），（图2）；达利雷生治疗后第1晚和第5晚TST期间血氧饱和度（SpO₂）治疗差异（即达利雷生-安慰剂）为0.16%（90%CI：-0.21，0.53）（图3）。两者均未达到具有临床意义的阈值（AHI：5事件/小时；SpO₂：-2%）

图2：第1晚和第5晚TST内AHI的个体治疗差异

图3：第1晚和第5晚TST内外周SpO₂的个体治疗差异

➤ 在改善睡眠方面（图4）：达利雷生单次给药延长TST39.6分钟（标准误SE=13.2；p=0.007）；重复给药后延长TST 38.8分钟（SE=11.1；p=0.002），提高SE指数8.04%（SE=2.33；p=0.002），减少WASO 31.0分钟（SE=9.52；p=0.004），减少持续睡眠潜伏期（LPS）17.3分钟（p=0.12）。

图4：达利雷生治疗轻中度OSA患者疗效参数

一项随机、双盲、安慰剂对照、两阶段交叉设计的I期的研究，纳入16例无失眠的重度OSA患者，基线AHI为51.2次/小时（标准差SD=17.0），平均夜间SpO₂为92.1%（SD=1.7）（符合“重度OSA”定义：AHI≥30次/小时）。旨在评估治疗剂量50mg达利雷生重复给药（5晚）对“无失眠的重度OSA患者”是否安全。研究结果显示：

➤ 在夜间呼吸安全方面：达利雷生治疗第5晚时TST期间，AHI治疗差异为-3.74事件/小时，单侧95%CI上限≤4.23，远低于预设的危害阈值（10事件/小时）（图5A）。达利雷生治疗第5晚时TST期间SpO₂治疗差异为-0.12%，单侧95%CI下限≥-0.62%，远高于危害阈值（-2%）（图5B）。表明达利雷生不损害该类患者的夜间呼吸功能。

➤ 而在改善睡眠方面：达利雷生治疗5晚后TST延长32.5分钟，主要源于快速眼动（REM）睡眠的显著增加（REM睡眠延长28.8分钟）。

图5：第1晚和第5晚TST内AHI及SpO₂的个体治疗差异

专家点评

专家简介

刘登华 教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院

• 华中科技大学同济医学院附属同济医院睡眠医学中心副主任，副主任医师，心理咨询师
  

• 美国纽约州立大学上州医科大学访问学者
  

• 中华医学会心身医学分会整体健康学组委员
  

• 湖北省卒中学会认知与情感障碍专委会副主任委员
  

• 湖北省睡眠研究会大学生睡眠及心理障碍专委会副主任委员
  

• 湖北省心理咨询师协会临床心理治疗专委会副主任委员
  

• 湖北省病理生理学会心身医学分会常务委员
  

• 湖北省病理生理学会理事
  

• 湖北省帕金森病与运动障碍学会常务委员
  

• 湖北省睡眠研究会理事
  

• 武汉市心理咨询协会理事

失眠共病OSA的治疗长期处于“促眠”与“保呼吸”难以平衡的临床困境。传统镇静催眠药物因普遍存在的中枢抑制与呼吸抑制风险，在此类患者中应用受限，甚至可能加重夜间低氧与呼吸事件。《中国成人失眠共病阻塞性睡眠呼吸暂停诊治指南（2024版）》也明确警示相关风险，因此探索更安全、更有效的治疗方案成为临床医生与患者的共同期盼。

达利雷生作为新型双重食欲素受体拮抗剂，可精准靶向调控过度觉醒的食欲素系统，从而在诱导并维持睡眠的同时，最大程度保留呼吸驱动与肌张力。现有临床证据一致显示，在轻、中、重度OSA患者中，达利雷生治疗均未引起具有临床意义的AHI增加或血氧饱和度下降，同时能显著延长总睡眠时间、提升睡眠效率，并改善REM睡眠结构。这一兼具“呼吸安全”与“睡眠改善”的特性，不仅填补了失眠共病OSA领域缺乏安全有效药物的空白，也使达利雷生成为药物治疗的优选。

达利雷生的研发和应用，标志着失眠治疗从“广泛镇静”向“精准调眠”的理念转变，有望推动共病管理向更个体化、系统化的方向发展，真正实现患者夜间安睡与呼吸安全的双重获益。