导读

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见的常染色体隐性遗传性神经肌肉疾病，由运动神经元存活基因1（SMN1）的双等位基因缺失或突变引起，导致细胞内SMN蛋白缺乏，进而引发运动神经元功能障碍、退化及进行性肌无力。目前已有三种常规药物用于SMA的治疗：反义寡核苷酸药物nusinersen（鞘内注射）、小分子药物risdiplam（口服）、基因疗法onasemnogene abeparvovec（静脉注射）。然而，对于广大SMA患者群体而言，仍存在未满足的治疗需求。例如，部分患者可能因年龄或体重超出静脉给药的适用范围而无法接受治疗，或可能因持续获益有限、耐受性问题或持续给药困难而希望停止当前治疗。

鞘内注射onasemnogene abeparvovec（OAV101 IT）作为一种潜在的一次性基因转移疗法，旨在为更多的SMA患者提供治疗选择。与基于体重的全身性静脉给药相比，鞘内固定剂量给药可降低病毒载量和全身性载体暴露，同时通过靶向作用机制有望实现与全身给药相当的持久的SMN蛋白表达和疗效。近日，Nature Medicine（影响因子50.0）发表的一项研究评估了鞘内注射OAV101 IT在已停用其他SMA药物的患者中的安全性、耐受性和疗效。结果显示：OAV101 IT在经治SMA患者中表现出稳定的疗效，安全性与以往治疗一致，且未发现新的安全问题。

STRENGTH研究是一项为期52周的3b期、单臂、开放标签、多中心研究，纳入2-18岁、已停用nusinersen或risdiplam的SMA患者。主要纳入标准包括经基因确诊为SMA、具有SMA症状、能够独坐但从未独立行走。受试者需在筛选时接受过至少4次nusinersen或至少3个月risdiplam治疗，并在基线前分别停用nusinersen至少4个月或risdiplam至少15天。

受试者接受单次鞘内注射OAV101 IT，给药前约24小时开始口服泼尼松龙预防性治疗，并持续至少30天，之后逐渐减量。主要终点为安全性，通过不良事件（AE）、相关AE、严重不良事件（SAE）及特别关注的不良事件（AESI，包括肝毒性、暂时性血小板减少、血栓性微血管病、心脏不良事件等）的发生率进行评估。次要终点包括通过Hammersmith运动功能量表扩展版（HFMSE）评分和修订版上肢功能模块（RULM）评分评估从基线至第52周的变化，以及通过神经肌肉疾病照顾者经验评估（ACEND）量表评估从基线至第52周照顾者体验的变化。

1. 受试者特征

共有27例受试者入组并接受OAV101 IT治疗。所有受试者在入组时均为有症状的患者，最常见的症状为肢体无力（n=26，96.3%）和低张力（n=19，70.4%）。大多数受试者（n=23，85.2%）拥有三份SMN2基因拷贝；14.8%（n=4）拥有两份SMN2基因拷贝。

OAV101 IT治疗时的平均（标准差）年龄为7.4（3.35）岁（范围：2.4-17.7岁）。所有受试者均停用了先前的SMN靶向治疗，其中21例停用了nusinersen（77.8%），4例停用了risdiplam（14.8%），以及2例既往接受过nusinersen和risdiplam治疗的受试者（7.4%）。基线时，平均HFMSE评分为24.3分，平均RULM评分为24.6分。

2. 安全性结果

所有受试者（n=27）均经历了至少一次AE，最常见的是鼻咽炎（n=15，55.6%）、发热（n=14，51.9%）和呕吐（n=13，48.1%）。13例受试者（48.1%）出现了与治疗相关的AE，最常见的是呕吐（n=6，22.2%）、头痛（n=4，14.8%）和发热（n=3，11.1%）。4例受试者报告了SAE（n=4，14.8%），最常见的是感染和寄生虫类疾病（n=3，11.1%），其中大部分为呼吸道感染。未报告导致死亡或研究终止的AE。

报告的AESI主要包括暂时性血小板减少（n=8，29.6%）、肝毒性（n=4，14.8%）以及可能提示背根神经节（DRG）毒性的体征和症状（n= 2，7.4%）。在暂时性血小板减少类别中，最常报告的不良事件为鼻出血（n=3，11.1%）和挫伤（n= 2，7.4%）。这些事件均为轻度或中度，非严重且已自行缓解。肝毒性事件表现为肝酶水平升高，发生于2-10岁的受试者，程度为轻度至中度，经泼尼松龙治疗后缓解。可能提示DRG毒性的体征和症状包括足部异常感觉（n=1，3.7%）以及前臂、颈部和头皮感觉障碍（n=1，3.7%），均为短暂、轻度、非严重，且未经治疗即自行缓解。

3. 疗效结果

患者的运动功能在52周内保持稳定。从基线到第52周，HFMSE评分的平均（标准差）变化为0.17（2.89；范围：-5.5至7.5），最小二乘均值（LSM）变化为1.05（标准误，0.61；95%CI：-0.21至2.32；Cohen's d：0.36）；RULM评分的平均（标准差）变化为0.29（2.85；范围：-6.0至6.0），LSM变化为0.59（标准误，0.55；95%CI：-0.56至1.73）。

图1  HFMSE和RULM评分较基线的平均变化

照顾者体验评分在52周内也保持稳定。ACEND工具总分的基线变化平均值（标准差）为1.43（9.32；范围：-14.6至20.7）；ACEND的调整后LSM变化为1.06（标准误，1.92；95%CI：-2.90至5.02）。探索性终点显示，大部分受试者在第52周时表现出的运动里程碑与基线时相同。

本研究是首个专门针对已停用nusinersen或risdiplam治疗的SMA患者，评估鞘内注射OAV101 IT的安全性、耐受性与疗效的临床研究。结果表明，对于已停用nusinersen或risdiplam、具有不同治疗时长和基线运动功能水平的SMA患者，鞘内注射OAV101 IT展现出良好的安全性，其安全特征与初治患者一致，并能维持运动功能和照顾者体验的稳定。因此，OAV101 IT可能成为SMA患者的另一种治疗选择。

参考文献：

1. Kwon JM, Munell F, Le Goff L, et al. Intrathecal onasemnogene abeparvovec for treatment-experienced patients with spinal muscular atrophy: a phase 3b, open-label trial. Nat Med. 2025 Dec 8. doi: 10.1038/s41591-025-04119-2.