本项多中心观察性回顾性研究纳入了2016年4月至2024年11月期间，在纪念斯隆凯特琳癌症中心（美国纽约州纽约市）、兰巴姆医疗中心（以色列海法市）、舍巴医疗中心（以色列拉马特甘市）以及路德维希-马克西米利安大学医院（德国慕尼黑市）接受治疗的患者。T-ICAHT分级系统最初在744例成年患者（年龄≥18岁）队列中开发，这些患者均确诊为成熟B细胞恶性肿瘤，包括大B细胞淋巴瘤（LBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL），且接受了以下一种靶向CD19的商业化CAR-T产品治疗：阿基仑赛注射液、tisagenlecleucel（tisa-cel）、lisocabtagene maraleucel（liso-cel）或Brexucabtagene autoleucel（brexu-cel）。

该分级系统在3个独立队列中进一步验证，包括：（1）接受idecabtagene vicleucel（ide-cel）、西达基奥仑赛或orvacabtagene autoleucel（JCARH125）治疗的复发/难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）患者；（2）在舍巴医疗中心接受基于CD28z的学术性床旁制备产品治疗的R/R LBCL患者；（3）接受商业化及研究性CD19 CAR-T产品治疗的儿童和成人B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者。

早期T-ICAHT仿照N-ICAHT建立，根据输注后前30天内血小板减少的累积严重程度和持续时间，采用4级分级标准（表1）。晚期T-ICAHT根据血小板减少的严重程度及距CAR-T输注的时间（31-100天）进行定义。

表1

非霍奇金淋巴瘤（NHL）队列中744例患者的基线特征见表2。患者中位年龄为65岁，其中64%为男性。LBCL是最常见的疾病类型（85%）。在清淋治疗时，40%的患者乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，38%的患者CAR-HEMATOTOX评分为高危。阿基仑赛注射液是最主要的CAR-T治疗产品，48%的患者接受该治疗，其次是tisa-cel（23%）、liso-cel（22%）和brexu-cel（7%）。78%的患者接受了桥接治疗。

表2

总体上，324例患者（43%）出现早期T-ICAHT（0-30天），分级分布如下：1级10%、2级11%、3级11%、4级12%（图1）。在550例可评估患者中，229例（42%）出现晚期T-ICAHT（31-100天），其中1级18%、2级11%、3级5.6%、4级7.5%（图1）。

图1

T-ICAHT与N-ICAHT的早晚期分级总体呈相关性，但也存在显著不一致（图2）。在无早期T-ICAHT的患者中，55%是早期N-ICAHT 1-2级，18%是3-4级。相反，在早期T-ICAHT 3-4级的患者中，高达55%是早期N-ICAHT 3-4级，40%是1-2级。对于晚期T-ICAHT，无晚期T-ICAHT的患者中，30%是晚期N-ICAHT 1-2级，3%是3-4级。同时，在晚期T-ICAHT 3-4级的患者中，67%是晚期N-ICAHT 3-4级，26%是1-2级。

图2

多变量分析显示（图3），早期重度（≥3级）T-ICAHT与较低的Karnofsky评分（调整后比值比[aOR]为2.0；95%置信区间[CI]：1.2-3.4）、高HEMATOTOX评分（aOR为6.6；95% CI：4.2-10.4）以及桥接治疗的实施（aOR为2.1；95% CI：1.2-4.0）显著相关。

图3

在462例可评估患者（纪念斯隆凯特琳癌症中心队列）中，T-ICAHT分级越高的患者，出血发生率越高，包括所有级别出血（P=0.011）和严重出血事件（P=0.024）。

随着T-ICAHT分级升高，血小板和浓缩红细胞（RBC）的输注需求逐步增加（图4）。

图4

以CAR-T治疗后第30天为界标分析，早期T-ICAHT分级与生存结局呈负相关：2年总生存（OS）率估计值分别为0级67%、1-2级48%、≥3级35%（对数秩检验P＜0.001；图5）；2年无进展生存（PFS）率估计值分别为0级51%、1-2级41%、≥3级31%（P＜0.001；图5）。纳入患者、疾病及治疗相关关键特征的多变量Cox回归分析证实早期T-ICAHT 1-2级（调整后风险比[aHR]为1.4；95% CI：1.1-1.9）和3-4级（aHR为2.0；95% CI：1.5-2.7）对OS率具有独立预后价值。

图5

以输注后第100天为界标分析，晚期T-ICAHT分级同样与生存结局呈负相关：2年OS率估计值分别为0级72%、1-2级51%、≥3级48%（P＜0.001）；2年PFS率估计值分别为0级63%、1-2级51%、≥3级46%（P=0.003）。多变量Cox回归分析证实，晚期T-ICAHT 1-2级（aHR为1.8；95% CI：1.2-2.5）和3-4级（aHR为1.7；95% CI：1.1-2.8）对OS率具有独立预后价值。此外，晚期T-ICAHT 1-2级（aHR为1.5；95% CI：1.01-2.1）和3-4级（aHR为1.9；95% CI：1.1-3.2）均与PFS率独立相关。

在3个外部队列（含599例儿童和成人患者，涵盖NHL、MM和B-ALL）中验证了T-ICAHT的临床应用和预后价值，证实其具有广泛适用性。

新型T-ICAHT分级系统整合了血小板减少的严重程度和持续时间，为捕捉并描述不同血液系统恶性肿瘤患者接受CAR-T治疗后出现的血小板特异性血液学毒性模式提供了可靠框架。此外，该系统能有效对生存结局进行分层。这些研究结果支持将T-ICAHT纳入更广泛的ICAHT分级系统，以更全面地描述CAR-T治疗后早期和晚期的血细胞减少情况。