作者：周兴安，德乐黑·巴特尔，夏凤君，申铁兵，尚多，内蒙古医科大学附属医院口腔颌面外科；武旭，呼和浩特市口腔医院口腔外科；马宏宇，内蒙古医科大学

口腔癌是全球最常见的九大癌症之一，90%的口腔癌病理学类型为鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)，其病变通常可累及口腔、咽、喉及颈部等多部位，对于患者面部形态及功能造成较大的损害。OSCC 最主要的特点是具备高侵袭性、高复发率及高淋巴结转移率，且总体预后较差，生存率约为55%~65%。

虽然近些年OSCC 在治疗领域取得了一定的进展，但Ⅲ~ Ⅳ期肿瘤患者的长期生存率并无显著改善，且根治性手术对于患者的生存质量影响较大。外泌体是一类携带脂质、蛋白质、核酸等生物信息分子，其主要介导细胞间的信息传递，在肿瘤的发生及发展过程中起到了促进作用。外泌体可能是肿瘤形成及发展的重要诱导及促进因素，而肿瘤源性外泌体(tumor-derived exosomes，TDEs)是肿瘤细胞的首选信使，其广泛分布于肿瘤患者的体液中，在肿瘤细胞的增殖、侵袭及转移等生物学过程中扮演着重要的角色，例如其可通过PI3K/ AKT 或MAPK/ ERK 信号通路等促进肿瘤的发生、发展。

TDEs 还可通过调节、改变肿瘤的免疫与微环境，进而为肿瘤的进展提供有利条件，同时其在肿瘤耐药性方面也起着重要的作用。本文将综合阐述TDEs 在OSCC 中的研究进展，以期为OSCC 机制、诊断、治疗及预后等方面的研究提供新的思路。

1. TDEs 的生物学功能

外泌体是直径30~150 nm 的具有脂质双层膜的小囊泡，其内可携带脂质、蛋白质、长链非编码RNA( long non-cording RNA， lncRNA)、信使RNA(messenger RNA，mRNA)、环状RNA(circular RNA，circRNA)及微小RNA(microRNA，miRNA)等生物信息分子，用以维持与调节细胞生物学功能及细胞稳态。

此外，不同来源的外泌体具有亲本细胞的特性，也是其在肿瘤免疫与微环境改变、远距离分子转运及细胞间通信等方面发挥功效的基础。外泌体广泛分布于如唾液、血清、尿液、脑脊液及胸腹腔积液等体液中，且各类型的细胞均可分泌其特定外泌体。基于上述特点，外泌体在生物相容性、药物代谢动力学、免疫调节、生物分布与稳定性及细胞交互机制等方面展现其独特的优势，是优质的分子载体，使其在肿瘤诊断、治疗及预后领域极具研究潜力。

随着对外泌体研究的不断深入，大量研究结果提示由肿瘤细胞分泌的TDEs 在肿瘤细胞或异常细胞间的通信过程中发挥重要作用，而细胞间通信是肿瘤发展、侵袭及迁移过程的关键介导因素；其还在肿瘤细胞的抗原呈递、免疫应答、微环境调节、化疗药物敏感性和异常分化、增殖等方面扮演重要的角色。因此，对于TDEs 的进一步研究对于解析OSCC 发生、发展机制及优化临床诊疗方面具有重要意义。

2. TDEs 在OSCC 交互中的作用

多年来，OSCC 的相关研究常聚焦于肿瘤本身，而忽略了对于肿瘤外环境的研究，随着“种子-土壤”理念的提出，TDEs 作为肿瘤外环境中最重要的交互媒介，受到越来越多学者的重视。TDEs 不仅介导了OSCC 的增殖、侵袭及转移，同时通过调节和改变免疫微环境及增强化疗耐药性的方式，促进肿瘤的发生、发展。由于TDEs 在多种恶性肿瘤中所发挥的效应模式被发现并深入研究，近年来成为解析肿瘤机制的热点研究方向。

2.1 TDEs 介导OSCC 增殖、侵袭及转移

随着近些年来对OSCC 进展机制研究的不断深入，学者们逐步发现TDEs 通过诱导EMT 发生、增强肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAMs)及癌相关成纤维细胞(cancer associated fibro-blasts，CAFs)活性、降低NK 细胞效应等多种方式增强肿瘤的增殖、侵袭及转移能力。EMT 及NK 细胞已经被证实是肿瘤进展过程中的重要一环，而TDEs 通过对肿瘤周围基质的调节影响EMT 及NK细胞的效应，从而调控肿瘤的发生、发展。

Li 等发现在低氧诱导因素的刺激下，OSCC 细胞能够产生大量富集miR-21 的TDEs，而这些外泌体会从缺氧的肿瘤组织迁移至周围常氧的健康组织中，且在进一步的细胞实验中发现，TDEs 中携带的高表达miR-21 能够上调波形蛋白及SNAIL 的表达并下调E-cadherin 的表达，进而诱导EMT 的发生，从而促进OSCC 的侵袭及迁移。

Song 等研究中发现，肿瘤细胞周围健康的上皮细胞在TDEs 的介导下内化为细胞外囊泡进而导致EMT 的发生，使正常细胞转变为纺锤状结构，从而为肿瘤细胞的侵袭及迁移创造有利的条件。CAFs 作为肿瘤外环境中的重要因子，主要通过旁分泌途径分泌TDEs 促进EMT 的发生而影响肿瘤的侵袭及迁移能力。

Li 等研究报道，OSCC 组织中CAFs 衍生外泌体中的miR-34a-5p 通过调节AKT/ GSK-3β/ β-catenin 信号轴促进EMT 的发生，进而增强OSCC 细胞的增殖及迁移能力。Guo等研究报道，OSCC 细胞所释放TDEs 通过多种途径调节NK 细胞的活性，从而抑制其对肿瘤细胞的毒性效应，使OSCC 细胞逃避NK 细胞的杀伤效应，增强肿瘤的侵袭能力。

在TAMs 的研究中发现其在OSCC 的增殖、迁移及促血管生成等方面起到了关键因素，其可通过抑制T 淋巴细胞及NK 细胞的杀伤作用的方式促进肿瘤的逃避免疫监视，同时TAMs 具有极强的细胞可塑性，能够获得M1 样免疫刺激、M2 样免疫抑制及介于两者间的不同表型，从而在不同环境下发挥效应，促进肿瘤的发生、发展。

Pang 等研究发现，OSCC 细胞分泌的TDEs 携带CMTM6 迁移至TAMs 中， 通过激活ERK1/2 信号通路诱导巨噬细胞M2 样免疫抑制极化，增强OSCC 细胞的侵袭及转移能力。Cai 等的研究报道，OSCC 释放的TDEs 通过转运miR-29a-3p，下调细胞因子信号转导因子的表达，从而负反馈调节STAT-6，促进巨噬细胞M2 样极化，提高SCC-9 及SAL-27 的表达，增强肿瘤的增殖、侵袭及转移能力。

TDEs 作为肿瘤外环境中细胞通讯的关键角色，近年来在OSCC 机制的研究中备受瞩目，其通过调控免疫应答、重塑微环境、改变基质细胞表型等多种方式影响肿瘤的血管生成、免疫逃逸及活性介导等途径促进肿瘤的发生、发展。了解TDEs 在OSCC 的增殖、侵袭及转移过程中效应，对于明确OSCC 机制、构建新型精准生物标记物模块及高效药物载体等方面具有重要意义。

2.2 TDEs 介导OSCC 免疫调节与微环境改变

TDEs 能够通过与肿瘤微环境内的树突状细胞、巨噬细胞、T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、NK 细胞等多种免疫应答细胞间进行信息传递，从而为肿瘤的免疫逃逸、肿瘤干细胞的表型及细胞可塑性的维持提供有利条件，同时TDEs 所携带的miRNA 可释放进入周围非肿瘤细胞的微环境中并进行信息交互，通过二者共同作用下阻断先天抗肿瘤免疫应答，实现免疫抑制，进而促进肿瘤的增殖、侵袭及转移。

有研究报道，通过对头颈鳞癌患者的血清进行分离并分析， 其内含的TDEs 可促进STAT3 和Smad2/3 磷酸化，诱导CD4+ CD25+ T 细胞向CD4+CD25+Foxp3+调节性T 细胞(regulatory cells，Tregs)转变，通过细胞接触机制发挥免疫抑制效能，并下调微环境内对于肿瘤细胞的毒性效应，促进肿瘤的发生、发展；在体外细胞实验中进一步发现，TDEs 能够显著增加Tregs 的量，并上调Tregs 中IL-8、CTLA-4、FasL 及颗粒酶B 的表达情况，从而进一步抑制肿瘤细胞的免疫凋亡。

Theodoraki 等研究发现，TDEs 通过PD-1/ PD-L1 信号通路抑制CD8+ T 淋巴细胞功能的方式促进头颈鳞癌的免疫逃逸，通过提取头颈鳞癌患者血浆离心得到高表达PD-L1 的TDEs，并将其与PD-1 活化CD8+ T 细胞进行共培养，分析发现T 细胞活性因子CD69 表达水平显著下调，推测TDEs 是介导CD8+ T 淋巴细胞从杀伤性表型向抑制性表型转变的关键诱导因素。Zhu等在研究中报道，用OSCC 细胞系TDEs 与NK细胞共培养后，NK 细胞可内化TDEs 并引起NK 细胞表面受体表达的改变，NK 细胞的功能经长期培养后可持续降低其细胞毒性，同时TDEs 中所携带的TGF-β1 对NK 细胞的杀伤效应也起到明显抑制作用。

Chen 等研究发现CircRNA has _ circ _0069313 作为一种TDEs circRNA 在OSCC 组织中上调，并且在OSCC 细胞和Treg 细胞中通过miR-325-3p-Foxp3 轴诱导OSCC 免疫逃逸。TDEs 能够通过携带并释放诸如miRNA、mRNA、蛋白质等信号分子调控肿瘤微环境稳态及免疫应答，形成并维持有利肿瘤细胞存活、增殖、侵袭及转移的免疫抑制微环境。TDEs 不仅在免疫逃逸的过程中发挥关键作用，且因其具有与亲代细胞类似的内容物，也可作为肿瘤抗原刺激杀伤性免疫细胞发生免疫应答的始动因素。因此，TDEs 在免疫方面的深入研究对肿瘤免疫新疗法的研发是目前肿瘤诊疗研究领域的焦点。

2.3 TDEs 介导OSCC 化疗耐药性

尽管化疗在OSCC 的术前诱导及术后维持方面取得不错的临床效果，但耐药性的产生仍然是许多失败案例的主要原因。近年来通过对肿瘤机制的深入研究发现，TDEs 能够通过多种通路调节肿瘤的微环境状态，进而调控肿瘤对于化疗的耐药性。Qin等在头颈癌细胞实验中发现CAFs 能够对顺铂产生内在耐药性，CAFs 通过调控TDEs 富集miR-196a并传递给肿瘤细胞，结合下游靶标CDKN1B 和ING5使头颈鳞癌产生顺铂耐药性，通过进一步对头颈鳞癌患者血浆进行分析并结合临床资料发现：TDEs 中miR-196a 的表达水平与顺铂耐药性呈正相关性，与总生存期呈负相关性，推测TDEs 所携带的miR-196a 可能在头颈鳞癌的顺铂耐药机制起重要调控作用，同时其可能在监测头颈鳞癌预后方面极具潜能。

Zheng 等通过对厄洛替尼耐药的头颈癌细胞进行分析，发现肿瘤细胞释放的TDEs 中miR-619-5p、miR-30e-3p、let-7i-5p 的表达显著下调并产生抗肿瘤效应，而miR-21-5p、miR-3960、miR-7704的表达显著上调并产生促肿瘤及耐药效应，提示对以上TDEs 中miRNA 的检测对于监测厄洛替尼在头颈癌中疗效方面具有潜在意义。

Gao 等在研究中发现，TDEs 携带的circ_0109291 在顺铂耐药的OSCC 组织和细胞中呈高表达，而敲除circ_0109291后可明显抑制OSCC 细胞的增殖和耐药性，过表达的miR-188-3p 对OSCC 细胞的顺铂耐药性有抑制作用，且miR-188-3p 与circ_0109291 存在上下游关系，在进一步的实验中证实：miR-188-3p 抑制剂能够通过调控circ_0109291 影响OSCC 细胞顺铂耐药性，在组织实验中也证实沉默circ_0109291 能提高肿瘤对顺铂的敏感性。

Yuan 等研究报道，TAMs-TDEs 可减少OSCC 细胞对5-氟尿嘧啶和顺铂的敏感性，并激活AKT/ GSK-3β 信号通路对肿瘤增殖的促进作用，用PI3K/ AKT 抑制剂和传统化疗药物的联合治疗，不仅可以增加OSCC 细胞凋亡，还可以通过阻断TAMs-TDEs 的促癌作用来改善OSCC 患者的预后。

TDEs 通过多种途径在肿瘤治疗过程中促进肿瘤细胞对化疗产生耐药性并促进肿瘤的发生、发展，在对其机制的研究过程中也发现了多种产生耐药性的信号通路，这也是未来OSCC 肿瘤治疗的重要研究领域，对于这些通路的研究，不仅有助于揭示肿瘤增殖、侵袭及转移的具体机制，同时对于临床化疗方案的监测与调整、肿瘤预后的评估及总生存期的延长具有重要的意义。

3. TDEs 与OSCC 诊断、治疗及预后

目前肿瘤的病理组织活检是OSCC 诊断的金标准，但因其有创性且对于如舌根、软腭等病灶不易切取，操作灵活较差，寻找一种稳定、高效且易获得的早期肿瘤标志物显得尤为重要，随着对外泌体研究的不断深入，TDEs 因其广泛分布于唾液、体液及血液内，较易获取，同时其具有亲本细胞的特性，在新型分子标志物研究领域极具潜力。

Faur 等研究发现，提取OSCC 患者与正常患者唾液进行对比分析，发现唾液TDEs 中miR-24-3p 表达水平显著升高，推测唾液TDEs 中的miR-24-3p 在OSCC 的诊断中具有良好的潜力，同时在检测中还发现肿瘤中miR-486-5p 呈高表达趋势，miR-10b-5p 呈低表达趋势，且miR-486-5p 在Ⅱ期OSCC 肿瘤中表达趋势更为显著。

Lin 等研究报道，唾液TDEs 中所携带的miR-31 可能是一种重要的OSCC 生物标记物，在受检的各临床阶段的OSCC 患者中，其表达均呈显著上调趋势，而肿瘤切除术后miR-31 表达则明显下调。Li 等通过比较OSCC-淋巴结转移组、OSCC-非淋巴结转移组和健康对照组的血清外泌体的蛋白质组谱，发现PF4V1、CXCL7、F13A1 和ApoA1 在伴有淋巴结转移的OSCC 患者血清中表达明显上调，提示检测肿瘤TDEs 的这些标志物有助于OSCC 早期转移的诊断及预测。

Lu 等发现TDEs 中的miR-9 可通过靶向调控MDK 和PDK/ AKT 信号通路抑制肿瘤血管内皮的形成与迁移，而miR-9 的表达水平与总生存期正相关，MDK 的表达水平与预后呈负相关，提示TDEs 中miR-9 与预后方面的关联性。TDEs 可携带大量生物活性成分并改变受体细胞和肿瘤细胞的微环境，这些特征使我们能够利用TDEs及其载物作为癌症诊断的生物标志物，尽管单一生物标志物其准确度有限，但如果制备多生物标记物组合的芯片则可更全面地整合肿瘤传递出的复杂信息，提高肿瘤诊断的准确性并更好地应用于临床。

在过去20 年里OSCC 手术、化疗和放疗已成为其主要治疗方法，但五年生存率仍不超过50%。这些治疗策略总是伴随着严重的副作用，包括功能损伤和非选择性毒性等，因此寻求合适的治疗方法至关重要。有研究表明外泌体开辟了构建生物型纳米药物的新领域，以提供各种有效负载来增强癌症治疗。

由于其固有的生物相容性、快速降解性和低免疫原性，以及外泌体内在的组织归巢能力(同源靶向)和最小的非特异性相互作用，从而显著增强其对肿瘤的渗透作用。有研究发现，将miR-101-3p 经TDEs 途径转移到受体OSCC 肿瘤细胞内，能够显著抑制OSCC 肿瘤细胞的增殖及侵袭能力；在动物实验中进行验证：将富集miR-101-3p 的TDEs 注射入移植瘤裸鼠模型中，其肿瘤体积及重量均明显减小。

Kamerkar等基于TDEs 及STAT6 的反义寡核苷酸(Antisense oligonucleotides，ASO)研发出一种工程外泌体exoASO-STAT6 用于头颈鳞癌的治疗，ASO 通过选择性沉默STAT6 在TAMs 中的表达，将M2 型TAMs 转化为M1 表型，使exoASO-STAT6 单药治疗产生了有效的抗肿瘤反应，肿瘤抑制率达90%。由于TDEs 与受体肿瘤细胞间存在独特的信息交互能力，且TDEs 具备肿瘤组织归巢的特定细胞向性，同时良好的渗透性及免疫逃逸能力等多方面优势，使其在作为靶向药物及控释制剂载体领域极具潜能。

Yong 等研发了一种基于TDEs 的多孔硅纳米颗粒载体用于运载靶向药物至其靶区，其可在TDEs 外周形成一种生物膜，在TDEs 载体的传统优势前提下可更好延长药物载体的存在时间，并提高其向肿瘤聚集及肿瘤组织渗透能力，使靶向药物更好地作用靶区，从而抑制肿瘤的进展。OSCC 分泌的TDEs 中miRNA 的表达水平可用于预测患者的预后，且经研究发现，准确度较为客观。

TDEs 作为一种可通过装载药物或携带发挥抑癌基因的miRNA 作用于靶区的新型转运载体，在肿瘤的治疗过程中具有良好的研究价值。同时，通过靶向调控TDEs 中miRNA 的表达情况，进而下调肿瘤的增殖、侵袭及迁移能力，降低耐药性的产生并增强治疗效果，能够对预后水平进行优化。此外，miRNA 在监测预后、优化并制定个性治疗方案领域也极具优势。

4. 总结与展望

TDEs 可通过介导细胞间通信的方式调控肿瘤细胞功能，改变机体免疫应答及细胞外微环境，从而在OSCC 进展中发挥关键性作用。通过对TDEs 相关性研究的深化，其对于解析OSCC 机制并指导临床诊断、治疗及预后方面优势逐渐突显。通过血浆或唾液中提取的TDEs 在OSCC 新型分子标志物方面优势明显，且其本身亦可作为靶点或药物载体，优化并制定OSCC 个性化治疗方案。通过对TDEs 的深入研究及临床应用，有望在OSCC 的诊疗领域带来突破性的进展，以期为OSCC 具体机制的解析、新型分子标志物的研究、优化诊疗方案、监测预后等方面提供新的思路。

来源：周兴安，德乐黑·巴特尔，武旭，等.肿瘤源性外泌体在口腔鳞状细胞癌中的研究进展[J].口腔医学，2025，45(06)：465-469+480.DOI：10.13591/j.cnki.kqyx.2025.06.013.