DESTINY-Lung05研究作为DESTINY-Lung02的中国桥接II期、单臂、开放标签试验，纳入既往至少接受一线含铂化疗后进展的中国 HER2 突变晚期非鳞状 NSCLC 患者，包括无症状或病情稳定的脑转移经治患者。患者接受T-DXd 5.4 mg/kg静脉给药，每3周一次。

研究根据基线是否存在CNS转移将患者分为两组：基线伴CNS转移组（30例）与基线无CNS转移组（42例）。对所有患者进行系统性疗效（经独立中心审查[ICR]评估的确认客观缓解率ORR[cORR]、疾病控制率[DCR]、缓解持续时间[DOR]、无进展生存期[PFS]及总生存期[OS]）和安全性评估。对基线伴可测量CNS转移的患者（10例），进一步评估颅内疗效指标，包括CNS-cORR、CNS-DCR和CNS-DoR。颅内疗效评估采用CNS改良版RECIST 1.1标准。

数据截止日期为2024年11月4日，全人群中位随访时间为20.2个月（范围2-27个月）。全分析集共纳入72例患者，其中30例（41.7%）在基线时存在CNS转移，包括10例具有可测量CNS病灶的患者。两组患者的基线特征总体上均衡可比。在伴CNS转移组中，中位治疗持续时间为7.6个月（范围0.7-26.9个月）；在无CNS转移组中，中位治疗持续时间为10.5个月（范围0.7-26.6个月）^[2]。

在基线伴CNS转移的患者中（n=30），T-DXd治疗后的系统性cORR为46.7%（95% CI: 28.3%-65.7%），DCR为90.0%（95% CI: 73.5%-97.9%），中位DOR为7.1个月（95% CI: 5.3-15.3个月），中位PFS为8.0个月（95% CI: 5.8-16.5个月），中位OS为16.6个月（95% CI: 13.3-21.7个月）^[2]。

在基线无CNS转移的患者中（n=42），系统性cORR为64.3%（95% CI: 48.0%-78.4%），DCR为92.9%（95% CI: 80.5%-98.5%），中位DOR为14.0个月（95% CI: 5.8-NE），中位PFS为13.0个月（95% CI: 7.2-NE），中位OS为24.0个月（95% CI: 19.9-NE）^[2]。

在10例基线具有可测量CNS病灶的患者中，T-DXd治疗后的CNS-cORR为40.0%（95% CI: 12.2%-73.8%），其中1例达到完全缓解（CR）。CNS-DCR为100%（95% CI: 69.2%-100%）。中位CNS-DoR尚未达到^[2]。

在全分析集中，T-DXd治疗后的中位CNS-PFS为7.8个月（95% CI: 5.6-9.9个月）。值得注意的是，基线无CNS转移的患者中位CNS-PFS尚未达到^[2]。

图1 DESTINY-Lung05研究CNS转移患者探索性分析结果

在基线伴CNS转移的患者中，药物相关≥3级不良事件发生率为60.0%（18/30）；在基线无CNS转移的患者中，该发生率为52.4%（22/42）。总体安全性特征与已知的T-DXd安全性谱一致，未发现新的安全性信号^[2]。从不良事件类型来看，两组中较常见的≥3级事件主要以胃肠道和血液毒性为主，多数事件通过剂量调整或对症支持治疗得以管理，总体安全性可控。临床应用中需密切监测，以及时识别并处理相关不良事件。

HER2突变晚期NSCLC患者的脑转移发生率高，预后差，一直是临床治疗的难点。研究显示，HER2突变NSCLC患者初诊时脑转移发生率约为24.6%，全病程累积发生率可达49.7%^[3]；且一旦发生脑转移，患者中位OS显著缩短（14.8个月 vs. 23.2个月，P<0.001）^[3]。脑转移管理始终是这一人群治疗中无法回避的核心痛点。

既往针对HER2突变晚期NSCLC的治疗手段相对有限。传统化疗药物难以有效透过血脑屏障，颅内疗效不佳；泛HER TKI如阿法替尼、达克替尼等在HER2突变患者中的ORR仅为0-13%，中位PFS为3-4个月^[4]；吡咯替尼、波齐替尼等EGFR/HER2抑制剂虽系统性疗效有所提升（ORR 25%-30%），但颅内客观缓解率（iORR）仍有限，波齐替尼的iORR仅为10%^[5]。

随着精准医疗的不断发展，以抗体药物偶联物（ADC）、高选择性HER2靶向TKI为代表的新型靶向药物持续迭代，为HER2突变晚期NSCLC患者带来了全新的治疗选择。瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）是由曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂瑞泽替康组成的国产ADC药物。2025年AACR公布的II期研究显示^[6]，在经治HER2突变晚期NSCLC患者中，ORR为74.5%，中位PFS为11.5个月，12个月OS率为88.2%。基于该研究结果，瑞康曲妥珠单抗于2025年5月29日获得NMPA批准，单药适用于治疗存在HER2激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。GQ1005是采用酶促定点偶联技术开发的HER2靶向ADC，连接子为稳定可裂解开环结构。I期研究中^[7]，ORR为32.5%，中位PFS为7.23个月，≥3级TRAE发生率为14.0%，整体耐受性良好。BB-1701是由人源化抗HER2抗体与艾立布林组成的ADC药物。II期试验中^[8]，最佳ORR为50.0%，12例患者达到PR；所有患者均出现TRAE，3级事件主要为贫血和肝功能异常。TQB2102是靶向HER2蛋白ECD2及ECD4双表位的双抗ADC。2025年WCLC公布的II期数据显示^[9]，确认ORR为61.1%；≥3级TRAE发生率为66.7%，以血液学毒性最为常见。T-DXd是首款经FDA和NMPA获批用于HER2突变晚期NSCLC的药物，DESTINY-Lung系列研究为其应用奠定丰富循证基础。在脑转移控制方面，DESTINY-Lung02研究基线伴脑转移患者亚组的ORR为60.0%，高于无脑转移患者的44.8%^[10]；DESTINY-Lung01/02研究的汇总分析表明，T-DXd 5.4 mg/kg组中14例可测量脑转移患者的IC-ORR为50.0%，IC-DCR达92.9%，中位IC-DoR为9.5个月^[11]。

在此次ASCO更新的DESTINY-Lung05研究数据中，研究入组患者中基线伴CNS转移者占41.7%，与真实世界HER2突变晚期NSCLC脑转移的高发生率高度吻合。在这群基线预后较差的患者中，T-DXd展现出了一定的颅内控制效果：10例可测量CNS病灶患者的CNS-cORR达到40.0%，CNS-DCR达到100%。颅内缓解与全身生存获益之间可能呈现一定的关联趋势。伴CNS转移组的中位PFS和OS分别达到了8.0个月和16.6个月；基线无CNS转移组的中位PFS和OS分别为13.0个月和24.0个月。在安全性方面，伴CNS转移组和无CNS转移组的≥3级药物相关不良事件发生率分别为60.0%和52.4%。总体可控，未发现新的安全性信号。整体安全性特征与既往认知一致。