导语

长期居住高海拔地区的人群，持续暴露于低压低氧环境，心血管疾病的表现和预后与低海拔人群存在天然差异。历经千百年世代繁衍的高原原住民，已形成稳定的遗传适应性进化，心血管功能与代谢机制适配慢性低氧环境；而高原移民仅为后天生理代偿适应，无长期遗传筛选优势。过往研究多聚焦低海拔人群急性高原暴露反应，同时传统血脂检测仅能反映宏观指标，无法解析分子层面脂质代谢重塑，遗传变异与代谢紊乱的关联机制更是长期空白。随着人口流动与气候变化，解析高原人群心血管疾病机制，对高原心血管疾病预防、临床规范化诊疗具有重大现实意义。

本研究采用多中心队列构建“全外显子遗传解析——非靶向脂质组学检测——多组学整合关联”的系统性研究策略，结合机器学习、网络分析与基因—代谢物关联模型，全方位挖掘高原心血管疾病人群特异机制。

1.鉴定高原心血管疾病高频稀有变异：研究共筛选出142个高原心血管病高频稀有变异。组间对比发现16个基因变异在高原原住民中显著富集，以UGT1A基因家族各亚型为核心；功能富集证实该家族主导细胞葡萄糖醛酸化、胆红素代谢过程，同时关联心脏、肝脏、肾脏多器官适应性调控。

2.脂质组学锁定多种差异脂质，鞘脂代谢通路为核心紊乱通路：研究共检测到1025种脂质分子，在高原原住民与移民之间鉴定出118种差异脂质。通路富集分析证实鞘脂代谢通路为最显著富集通路，同时PI3K-AKT-mTOR、T细胞抗原受体、胰岛素信号通路同步参与调控。

3.多组学整合构建基因—代谢调控网络，解析高原疾病机制：UGT1A家族变异与鞘磷脂分子存在精准调控关系，是原住民遗传适应与鞘脂代谢稳态失衡的核心纽带；ASB15、GPR142等基因可广泛调控甘油磷脂、鞘脂、磷脂酰肌醇等多类脂质，构成高原特有基因—代谢调控网络。

4.揭示共性低氧应答与人群特异代谢特征：高低海拔人群对比，筛选出神经酰胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺3种共有差异脂质，是人体对高原低氧环境的共性代谢应答；同时三类人群各拥有独有脂质标志物，神经酰胺类鞘脂分子贯穿高低海拔代谢差异，成为高原心血管适应与病变的关键枢纽分子。

1.填补高原心血管疾病特异机制研究空白：建立高低海拔心血管疾病患者对照队列，从遗传变异+脂质代谢双维度，阐明遗传世代适应与低氧环境暴露共同影响心血管机制，突破过往单一通路、单一组群研究的局限。

2.提出高原心血管机制研究全新靶点方向：跳出传统低氧HIF通路研究框架，提出UGT1A基因家族是高原原住民特异遗传适应核心基因，鞘脂代谢紊乱是高原心血管疾病关键代谢特征，为后续机制研究、靶点开发奠定全新方向。

3.提供高特异性分子标志物，助力临床风险分层：筛选出鞘磷脂、神经酰胺等一批特征脂质分子，可应用于高原不同人群心血管疾病早期筛查、风险分层，为临床精准识别高危人群提供实用分子工具。

4.指导高原心血管病个体化诊疗方案制定：研究证实高原原住民与移民存在独特的遗传和代谢特征，通用化“一刀切”诊疗模式并不适用；为制定人群特异性心血管病临床防控指南、开发靶向鞘脂代谢及UGT1A通路的干预策略提供科学支撑，同时也为低氧相关心血管疾病的防治提供全新思路。