肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）作为一种临床表现相对隐匿的恶性肿瘤，其影像学特征呈现出极高的异质性，这无疑给早期诊断带来了极大挑战。由于诊断的延误，ICC患者的预后往往不佳，死亡率居高不下，成为临床治疗的难题之一。超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS），凭借其能对肝脏病灶进行实时、动态观测的独特优势，在ICC的早期诊断中展现出了广阔的应用前景。本文系统回顾近年来CEUS在ICC诊断标准方面的演变与进步，同时基于对现有诊断标准的深入分析，提出进一步的改进建议，以期提升ICC诊断的准确度，为患者的早期治疗和预后改善提供有力支持。
1. 本领域发展史
1.1 ICC的流行病学特征
ICC占所有肝脏恶性肿瘤患者的10%~20%，是第二大常见的病理学类型。在过去的数10年间，ICC的发病率持续上升，有研究估算表明，在未来几年里，其发病率将增长至目前的10倍之多。ICC的发病通常与慢性炎症导致的
ICC的临床表现往往较为隐匿，多数患者在疾病早期无症状，因此确诊时多已处于晚期阶段。这种晚期诊断的现状使得ICC的预后相对较差，大多数地区的患者5年总生存率仅约9%。目前，根治性肝切除术是主要的治疗手段，但仅适用于少数早期患者，对于无法手术切除的患者，包括新辅助治疗等系统治疗成为重要选择。这使得ICC的早期诊断和鉴别诊断成为临床研究的重点。
1.2 传统影像学诊断ICC的局限性
尽管ICC与
25%~30%的ICC患者，可能因偶然发现被检出，通常会在对肝硬化患者进行HCC的传统B型超声监测过程中意外发现。然而，在B型超声检查中，ICC的超声表现具有多样性，往往缺乏特异性的超声特征，其表现可能与HCC、肝
计算机体层成像（computed tomography，CT） 和
尽管针对肝硬化患者实施对HCC的定期CT/MRI监测可能为ICC的早期诊断提供契机，但需特别注意的是，在肝硬化背景下HCC与ICC的鉴别诊断往往面临较大挑战。
1.3 CEUS技术的进展
CEUS的出现为ICC的诊断带来了新的突破。国内超声设备广泛可及，且大多数超声设备已经成功搭载CEUS技术。CEUS在传统超声的基础上，通过静脉注射微泡造影剂以增强血流散射信号，从而实现实时、动态地连续观察组织或病灶的微血管灌注情况。纯血池的CEUS微泡造影剂与MRI的对比剂不同，不会向肝脏间质扩散，因此能更真实地反映肿瘤的血管灌注特征。另外，相较于CT/MRI，CEUS具有更高的时空分辨率，并且无肾毒性风险，允许短期内重复检查。多项研究证实，CEUS对肝脏局灶性病变展现出较高的诊断准确度。
2. 国内外研究现状
2.1 ICC的CEUS特征和鉴别诊断要点
在动脉相，ICC可表现为环状动脉相高增强（arterial phase hyperenhancement，APHE）或均匀/不均匀的非环状APHE。在伴有肝硬化或慢性肝炎的ICC中，非环状APHE更为常见，而在无慢性肝病患者中环状APHE更为常见；同时，非环状APHE还受到肿瘤大小的影响，在小肿瘤中更为常见。
在门脉相，ICC一般表现为早期消退，即在APHE达峰后，病灶的强化程度迅速减弱，进入门脉相时肿瘤明显低于周围正常肝组织。在延迟相，ICC多表现为显著消退。ICC在CEUS中的表现与HCC存在一定的差异，这些差异可以作为鉴别诊断的要点。与ICC相比，HCC在动脉相通常表现为均匀/不均匀的非环状APHE；在门脉相通常表现为等增强的无消退；在延迟相通常表现为晚期且轻度消退。
2.2 CEUS在ICC诊断中的误诊情况分析
2010年，代表巴塞罗那临床肝癌小组的Vilana等分析了2003—2009年21例ICC患者的CEUS图像，并得出结论，由于47.6%（10/21）患者的增强模式与HCC相似，即表现为非环状APHE后出现消退，因此CEUS不能用于区分ICC和HCC。得出这一结论的原因是以往大多数研究发现ICC和HCC均在门静脉相或延迟相表现为低增强的消退特征，因此仅利用动脉相增强模式中ICC的环状APHE与HCC的非环状APHE来进行区分。然而，仅38%~69%的ICC患者能观察到环状APHE，并且在伴有肝硬化或慢性肝炎的患者，以及病灶较小的患者中，ICC通常表现为非环状APHE。
同时，有研究表明，ICC在CEUS动脉相的增强模式具有显著的预后提示价值：相较于呈现环状APHE的病灶，表现为非环状APHE特征的病灶会表现出更大的微血管密度和更少的纤维间质或坏死，对治疗更敏感，使得总生存期显著延长，提示该影像学特征可作为预后预测的指标。此外，环状APHE可能是ICC患者术后发生肝外转移的独立预测因素，这为术后随访策略制订提供了重要影像学依据。
因此，保留诊断ICC在CEUS动脉相中的异质性特征十分重要。但是考虑到CEUS中通过非环状APHE后出现消退特征诊断HCC时，增加了ICC误诊为HCC的风险，导致特异度的降低，并且通过环状APHE后出现消退特征诊断ICC的灵敏度较低，美国肝病研究协会在2011版指南中删除了CEUS诊断HCC的推荐。
然而，这一举动引起了广泛的争议。不考虑ICC在动脉相具有的不同增强模式，
同时，一项多变量logistic回归分析显示，大于60 s的晚期消退是最能预测HCC诊断的CEUS特征，而早期消退是最能预测非HCC恶性肿瘤的特征。此外，78.8%~100%的ICC表现出如“黑洞”般的显著消退，而仅约12%的HCC表现为该特征。ICC特征性的消退模式可能是由于ICC起源于肝内胆管的上皮细胞，主要由肝动脉供血，而HCC起源于肝细胞，除了肝动脉供血增加外，门静脉在逐渐减少的过程中，仍可能为HCC供血，导致了ICC中的造影剂清除比HCC更早也更彻底。因此，人们日益认识到CEUS不仅可以实时评估特定的APHE模式以及APHE后的病灶消退，还可以评估病灶开始消退的具体时间以及消退的程度，从而能够准确地鉴别HCC和ICC。
2.3 CEUS肝脏影像报告和数据系统（Liver Imaging Reporting and Data System，LI-RADS）LR-M标准用于ICC的诊断
为了规范肝脏病灶的图像采集和报告，美国放射学会发布了LI-RADS。鉴于ICC在CEUS中通常未能同时表现出环状APHE、早期消退和显著消退，2017版CEUS LI-RADS标准中规定，当具有HCC高危因素的患者肝脏病灶表现出以下3个特征中的任意一种即可被分类为LR-M：动脉相环状高增强、早期消退（注射造影剂后60 s内）、显著消退（注射造影剂后2 min内）。
2017版CEUS LI-RADS标准巧妙地将ICC等非HCC恶性肿瘤归入LR-M分类中，既有效地维护了其在诊断HCC方面的高特异度，还能实现对ICC病灶的初步诊断。由于有近一半的ICC和15%的HCC发生在没有HCC高危因素的患者中，并且前文提到这些患者中ICC病灶的CEUS特征有所不同，因此有研究对比了在不同人群中，2017版CEUS LI-RADS的LR-M标准的适用性，发现其不仅可以用于具有HCC高危因素的患者，也可用于无HCC高危因素鉴别诊断ICC与HCC。因此，通过注射造影剂后1 min的节点判断病灶有无消退时，HCC通常表现为高增强或等增强，而ICC则表现为低增强，几乎可以将所有LR-5病灶与所有LR-M病灶区分开来。
然而，随着恶性程度的增加，异常的新生动脉会增多，而正常的动脉和门静脉血供会减少，从分化良好的HCC至分化差的HCC，早期消退和显著消退特征出现的比例增加，因此分化差的HCC可能表现出LR-M的特征。使用2017版CEUS LI-RADS诊断标准，LR-M中HCC的比例为48%~57%。尽管分化差的HCC平均消退时间早于分化良好的HCC，其平均消退时间仍晚于ICC。
如果将LR-M标准中早期消退的节点时间调整为45 s，ICC诊断的特异度从87.7%显著提高至95.6%（P=0.004)，仅额外增加了1例ICC误诊为HCC，而HCC误诊为ICC的比例从12.3%下降到4.4%。为了进一步区分LR-M中的HCC与ICC，近期有研究表明，约80%的HCC在CEUS上表现出瘤周强化的特征，仅10%的ICC出现该特征，其与病灶周围肝窦血管相关，为HCC和ICC的鉴别诊断提供了新的思路。
2.4 库普弗细胞特异性造影剂的应用
目前，除了临床最常用的
与以往纯血池造影剂的CEUS造影时间仅有4~6 min不同，全氟丁烷能够特异性地被肝脏库普弗细胞摄取吞噬，进而形成独特的库普弗相，这一特性延长了CEUS的造影持续时间，甚至可超过1 h。由于肝脏恶性肿瘤在肿瘤发生的过程中，会出现正常肝细胞的比例逐渐减少而肿瘤细胞的比例逐渐增多的变化过程，因此肝脏恶性肿瘤病灶中正常库普弗细胞的数量通常减少或缺如，导致其在库普弗相时往往呈现为低增强或无增强的特征性表现，这一特性有助于提高CEUS对肝内潜在病灶检出的灵敏度。
正常肝背景下的ICC患者约占全部患者的一半，这些患者通常缺乏定期的监测，且由于ICC在早期几乎无症状，这导致了与HCC相比，ICC患者确诊时表现为肿瘤分期更晚、肿瘤体积更大的临床特点。因此提高ICC的早期诊断率意义重大。与六氟化硫CEUS类似，在全氟丁烷CEUS上，无慢性肝病患者中环状APHE更为常见。而与传统超声相比，ICC在全氟丁烷CEUS的库普弗相通常表现为显著低增强特征，与周围肝组织的对比度明显，因此认为全氟丁烷CEUS的库普弗相对ICC的检出具有高度灵敏度。
一项日本的研究结果显示，所有ICC（6/6）和转移瘤（9/9）均有显著的库普弗相低增强，而在HCC中这一比例仅为25.0%（16/64）。在基于库普弗相特征对2017版CEUSLI-RADS诊断标准进行修订的系列研究中，Li等发现，HCC在库普弗相一般表现为轻度低增强，而更多的非HCC恶性肿瘤表现为显著低增强，因此将部分LR-M中表现为库普弗相轻度低增强的病灶重新分类为LR-5，能显著提高HCC诊断的灵敏度且特异度无显著降低。在一项使用库普弗相显著低增强特征代替注射造影剂2 min内显著消退特征的研究中，发现无论肝脏背景和肿瘤大小如何，所有ICC均在全氟丁烷CEUS的库普弗相中表现为边界清晰的显著低增强，且运用2017版CEUS LI-RADS中的LR-M诊断标准时，没有ICC被分类至LR-5。
然而该作者进一步提出，尽管97.6%的ICC在60 s之前出现消退，在有无肝硬化背景下没有差异，但在没有肝硬化背景下的ICC比肝硬化中的ICC表现出更快的消退。因此，根据有无肝硬化背景修订CEUSLR-M中早期消退的标准，例如对于非肝硬化患者，早期消退定义为注射造影剂后45 s内消退，而对于肝硬化患者，早期消退的定义保持2017版诊断标准中的注射造影剂后60 s内消退不变，有望进一步提高CEUS对HCC诊断的灵敏度。
2.5 与增强CT/MRI的诊断效能对比
增强CT和MRI是ICC诊断中常用的影像学检查方法。然而，与CEUS相比，它们在诊断效能方面存在一定的差异。在动脉相，ICC在CEUS上的增强模式与CT一致；而在门脉相和延迟相，CEUS对ICC病灶消退的检出率明显高于CT；CEUS诊断ICC的准确度与CT相同，研究首次提出CEUS可作为ICC诊断的一种新方法。随后，有研究通过非环状APHE与门静脉或延迟相消退诊断HCC，对比ICC在CEUS和CT/MRI上的图像特征，发现CEUS对ICC误诊为HCC的比例显著高于CT和MRI。
尽管后续的研究证实，ICC和HCC可以通过消退时间的早晚以及消退程度的高低进行鉴别，目前临床指南普遍认为CEUS作为唯一的成像技术来区分ICC和HCC是不可靠的，但可以用于在CT或MRI无法得出结论的情况下进行补充诊断。总结近年来CEUS和MRI在鉴别ICC和HCC方面相关的研究，发现CEUS和MRI均表现出优异的诊断效能，CEUS显示出更高的灵敏度（88% vs81%），而MRI显示出更高的特异度（90% vs80%）。
另一方面，ICC在CEUS和MRI上都被分类为LR-M，但由于CEUS的造影剂和MRI的对比剂在
3. 总结与展望
目前2017版CEUS LI-RADS标准已经完美地解决了CEUS会提高ICC误诊为HCC的风险这一问题，然而，CEUS LR-M中HCC的比例仍然很高。如何正确对LR-M中HCC和ICC进行鉴别诊断，是未来需要进一步研究。此外，在不同肝背景下以及不同肿瘤大小中，ICC的诊断标准是否需分类讨论以更好地服务于临床也需要进一步探索。同时，新型造影剂全氟丁烷的库普弗相特征在鉴别HCC与ICC上表现出了一定的优势，但目前的证据仍不充分，需要进一步研究来评估其诊断价值。
CEUS的动脉相环状高增强、早期消退和显著消退特征有利于ICC和HCC的鉴别诊断，但仍需进一步的研究来区分LR-M中的ICC和HCC。
来源：李昱,周建华.肝内胆管细胞癌的超声造影诊断进展[J].肿瘤影像学,2025,34(02):110-117.DOI:10.19732/j.cnki.2096-6210.2025.02.002.
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