作者：张泾纬，刘尧，高灿，徐州医科大学江苏省麻醉学重点实验室

国际疼痛学会将神经病理性疼痛 (neuropathicpain, NP) 定义为由躯体感觉神经系统疾病或损伤引起的慢性疼痛，在人群中的患病率为6.9%～10%。认知功能障碍是NP 一个较为严重的并发症。临床证据表明，约20% 的NP 病人会出现认知功能障碍，而多部位疼痛病人的认知能力减退更为显著。

目前，基础研究中常用的NP 动物模型包括坐骨神经慢性压迫性损伤(chronic constrictive injury, CCI) 模型和选择性神经分支损伤(spared nerve injury, SNI) 模型。目前，关于NP 与认知功能障碍共病机制的研究主要围绕疼痛与认知相重叠的神经网络或脑区展开，本文主要讨论这两种共病症状相关的细胞和分子机制，包括神经细胞和神经胶质细胞的形态学和功能变化及其释放的神经活性物质和对突触可塑性的影响。同时，针对这些机制梳理潜在的临床治疗靶点和策略，可为开发新型治疗药物和其他干预手段提供思路。

1.神经病理性疼痛与认知功能障碍

NP 动物模型中，认知功能受损主要体现在动物记忆行为的改变，包括辨别记忆、工作记忆和空间记忆，这些记忆表现与海马 (hippocampus, HPC)和前额叶皮质 (prefrontal cortex, PFC) 的功能密切相关。在啮齿类动物中，认知损伤通常发生在疼痛出现后的2～4 周，并可能持续1 年以上。

在CCI 或SNI 小鼠模型中，辨别记忆通常通过新物体识别测试 (novel object recognition test, NORT) 来评估短期(2～6 h) 和长期 (24 h) 记忆。有研究表明，在SNI疼痛模型中，小鼠的长期辨别记忆能力显著受损。但在SNI 术后1 周内，小鼠并不会出现明显的认知缺陷，而是至少要术后10 天才会表现出记忆行为的变化，表明认知损伤可能与NP 的不断进展有关。

Guida 等研究表明，SNI 术后的1 月龄小鼠的短期和长期记忆均受损，而12 月龄小鼠的长期记忆则不受影响。这些结果表明，NP 引起认知障碍的行为范式和疼痛进展程度与小鼠年龄有关。工作记忆是另一种形式的短期记忆，涉及计划和执行行动，而不是被动的信息存储。Y 型迷宫实验常用于评估小鼠工作记忆。研究表明，CCI 或SNI 术后2～3 周内，小鼠在Y 迷宫中的自发交替率明显下降，表明NP 小鼠空间工作记忆能力受损；此外，Morris 水迷宫常被用来评估长期空间记忆。

Xia 等研究观察到，CCI 小鼠在最初5 天内并未表现出长期空间记忆损伤，而在21 天后才出现上台潜伏期延长和目标象限探索时间减少的现象。此外，与慢性NP 相比，急性疼痛状态下小鼠的空间记忆并未受到影响，进一步提示持续的疼痛刺激才是导致认知功能障碍的主要因素。

2.神经病理性疼痛与认知功能障碍共病的细胞机制

NP 引起相关脑区的细胞变化是认知功能发生改变的基础。研究表明，NP 动物模型中，海马与皮质神经元和胶质细胞的改变都会引起突触可塑性降低，最终导致认知缺陷。

2.1 神经元

（1）形态学和电生理变化：在NP 进程中，海马和内侧前额叶皮质 (medial prefrontal cortex, mPFC)锥体神经元的形态与功能发生了显著变化。既往研究中涉及到的海马脑区主要包括CA1、CA3 和齿状回(dentate gyrus, DG) 三个亚区，其中CA1 和CA3 是负责“记忆储存”的部位，其主要成分是锥体细胞；而DG 作为成年啮齿类动物神经发生的场所，是接受皮质输入的第一站，以颗粒细胞为主。

多项研究已证实，NP 模型下海马CA1 和CA3 脑区锥体神经元萎缩，主要表现为树突长度缩短、分支减少以及树突棘密度降低；同时，Han 等研究也观察到，从SNI 术后第10 天起，小鼠背侧海马CA1 区(dCA1) 锥体神经元的自发放电率显著降低，表明其内在兴奋性受损。

与之相反，DG 区颗粒细胞的树突长度和密度却有所增加，表明锥体神经元萎缩后海马神经发生代偿性增加。神经元的这些变化与持续疼痛状态下兴奋性突触传递减少、脑源性神经营养因子水平降低以及神经炎症有关。此外，Cordeiro 等研究表明，NP 显著增加mPFC脑区L2/3层的去甲肾上腺素水平，而Shiers等发现SNI 小鼠边缘下区5/6 层神经元轴突初始部缩短，继而导致锥体神经元兴奋性降低。

另外，Han 等也观察到SNI 术后mPFC 内第五板层和海马CA1 区锥体神经元内在兴奋性的变化，包括N-甲基-D-天冬氨酸受体 (N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDAR)依赖的兴奋性突触后电流、兴奋/抑制比值下降以及NMDA 依赖性突触可塑性受损。SNI 手术损伤海马dCA1 区锥体神经元的内在兴奋性，从而损伤了投射至mPFC 中第五板层的神经连接，这可能是NP 中mPFC 失活的原因。而使用光遗传的方式激活该神经通路可以逆转小鼠的机械性痛阈下降和认知功能受损。由于NP 会引起mPFC 的锥体细胞兴奋性改变，进一步的研究可以探索mPFC 不同板层神经元兴奋性在NP 和认知障碍共病中的变化及其调控作用。

（2）突触可塑性：突触可塑性是指神经系统在结构和功能上的适应性变化，包括神经元之间的连接、突触传递速率和神经环路重建等。NP 显著影响海马突触可塑性，具体表现为神经元突触损失或树突棘减少，从而影响与认知功能相关的神经网络。此外，NP 可导致谷氨酸能神经元突触功能减退，使得海马锥体神经元兴奋性突触后电流受损。

目前，在认知功能障碍相关的基础研究中，长时程增强(long-term potentiation, LTP) 和长时程抑制(long-term depression, LTD) 常被用来检测长期突触可塑性。一般认为NP 和认知功能障碍共病是皮质边缘系统可塑性变化的结果，而突触可塑性是疼痛和认知的共同机制。在NP 继发认知损伤动物模型中，突触前LTP (pre-LTP) 和突触后LTP (post-LTP)均出现了受损。目前LTP 和LTD 的变化如何影响突触活动、神经回路功能，以及它们在NP 和认知功能障碍共病中的潜在影响仍需要进一步的研究。

2.2 神经胶质细胞

中枢敏化在NP 慢性化的过程中发挥了至关重要的作用。脊髓水平以上中枢神经系统内，神经胶质细胞过度激活、炎症因子释放增加、血脑屏障破坏以及免疫细胞浸润均参与了中枢敏化的形成和维持。在NP 继发认知损伤的进程中，海马和皮质的小胶质细胞、星形胶质细胞和细胞外基质的改变是神经炎症的基础。因此，通过调控神经胶质细胞改善神经炎症的策略已成为目前研究的热点。

（1）小胶质细胞：小胶质细胞(microglia, MG)是中枢神经系统中极为重要的常驻免疫细胞，其分布广泛，占神经胶质细胞整体数量的5%～20%。生理状态下，MG 胞体较小，胞体周围分支细长，起到免疫监视的作用。当受到外界刺激活化时，MG胞体变大，周围分支缩短，数量减少，发挥吞噬、抗原提呈等作用。在外界刺激下，MG 可以通过极化的方式活化为促炎型（M1 型）和抗炎型（M2 型）两种。

既往研究表明，在NP 模型中，小鼠海马和前额叶皮质脑区小胶质细胞激活，M1/M2 极化失衡，主要表现为M1 表型，肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素-1β (interleukin-1β, IL-1β) 和白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6) 等促炎因子释放增加。Wang 等研究观察到，使用双特异性磷酸酶-1可以通过抑制丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK) 信号通路调节小胶质细胞向M2 表型转变，从而缓解NP 和认知功能障碍。

此外，Han 等研究也证实，NP 模型下小胶质细胞活化后其溶酶体标志物CD68 表达上调，突触吞噬增强，海马突触蛋白表达水平降低；而激活肝X受体 (liver X receptor, LXR) 可以通过PI3K/AKT 信号通路逆转小胶质细胞M1 和M2 极化失衡，恢复突触可塑性。此外，亦有研究表明，在NP 模型下，小胶质细胞还能够通过补体C1q 途径吞噬兴奋性神经元，而在基因层面抑制C1q 表达后，小鼠的认知障碍得到了缓解。因此，抑制小胶质细胞M1 型极化以及过度突触吞噬是改善NP 导致认知功能障碍的重要策略。然而，当小胶质细胞的吞噬作用被抑制后，星形胶质细胞会代偿发挥吞噬作用，而目前关于这两种胶质细胞在NP 继发认知功能障碍进程中的串扰关系尚未完全明确。

（2）星形胶质细胞：星形胶质细胞是中枢神经系统中分布最广泛的细胞，发挥支持作用和营养作用，维持中枢神经系统稳态。近年来，越来越多的研究显示，星形胶质细胞参与多种神经退行性疾病的发生发展，并且在维持正常认知功能中发挥着不可替代的作用。由于神经元自身无法以糖原的形式储存能量，只能利用星形胶质细胞来源的乳酸产生ATP，维持氧化还原状态的平衡。有研究表明，在SNI 手术4 天后，小鼠dCA1区的星形胶质细胞标志蛋白：胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP) 表达开始下降，并且该脑区乳酸释放减少，10 天后开始出现认知功能障碍。

在SNI 鼠dCA1 脑区中注入乳酸或使用化学遗传激活该脑区，均可缓解小鼠的机械痛阈下降和认知功能障碍。当使用化学遗传抑制dCA1 的星形胶质细胞，可以诱导出SNI 样疼痛和记忆损伤共病症状，进一步提示SNI 术后疼痛导致dCA1 区星形胶质细胞萎缩，乳酸释放能力降低。星形胶质细胞产生的乳酸与神经元的能量代谢密切相关，参与调节许多与线粒体相关的基因。研究发现，向海马中注入乳酸可增强多种蛋白质的表达，如调节线粒体活性的去乙酰化酶3，从而发挥保护神经元免受氧化应激的影响。

此外，也有研究发现NP 模型下海马和mPFC 脑区的神经炎症也会引起星形胶质细胞活化，这一相反的结果可能与疼痛进展的不同阶段星形胶质细胞的动态变化有关。因此，在NP 模型下，认知相关脑区的星形胶质细胞的代谢和功能变化及其与其他细胞的相互作用仍有待进一步研究。

3.疼痛相关认知功能障碍的分子机制

中枢神经系统内的许多分子在NP 和认知功能障碍共病的发展中发挥重要作用，包括神经活性物质及其受体、神经肽、神经营养因子和微生物脑肠轴。

3.1 神经递质及其受体

（1）谷氨酸：谷氨酸是中枢神经系统中一种重要的兴奋性神经递质，在维持认知过程中起着重要作用。谷氨酸及其受体的功能障碍，特别是NMDA受体功能障碍，是NP 和认知功能障碍共病的重要机制。既往研究表明，谷氨酸能神经元对NP 和认知功能障碍共病的调控在各个脑区均有不同。Li 等研究观察到，光遗传激活前扣带皮质脑区的谷氨酸能神经元可以使小鼠机械痛阈降低，诱发SNI 样症状，而抑制该脑区谷氨酸能神经元则能够起到镇痛和改善认知的效果。

反之，在海马脑区，SNI 大鼠谷氨酸浓度降低，谷氨酸能突触传递减少，而使用NMDA受体激动剂D-丝氨酸可以恢复海马的谷氨酸能神经元功能和突触可塑性，缓解NP 引起的认知功能障碍。其他研究也报道了NP 条件下小鼠海马谷氨酸能神经元受损，而上调谷氨酸受体GluR1 和GluR2 的表达有预防认知功能损伤的作用。此外，NP 也会使dCA1 区锥体细胞中谷氨酸能神经元兴奋性降低。这些发现强调了海马谷氨酸浓度下调和其神经元功能低下在NP 与认知功能障碍共病中的重要作用。

（2）γ-氨基丁酸：γ-氨基丁酸 (γ-aminobutyric acid, GABA) 是中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，其受体包括GABAa、GABAb 和GABAc 三个亚型。GABA 能系统对中枢神经系统的功能至关重要，尤其是学习和记忆的过程。在NP 动物模型中，海马和mPFC 中GABA 水平升高，导致兴奋/抑制比值失衡，从而导致认知功能障碍。Cai 等发现SNI 大鼠海马小清蛋白和生长抑素中间神经元上含有α5 的GABAa 受体表达显著增加，而拮抗这些受体可改善抑制性突触传递的减弱和认知功能障碍，表明E/I 神经传递失衡在NP 和认知功能障碍共病中的作用。

（3）单胺类神经递质：单胺类神经递质包括多巴胺 (dopamine, DA)、去甲肾上腺素 (noradrenaline,NE) 和5-羟色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT)，与疼痛和记忆的形成密切相关。首先，多巴胺作为海马依赖性记忆过程中重要的神经递质，激活多巴胺受体或直接输入外源性多巴胺均可以恢复海马神经元的兴奋性以及背侧腹侧的连接，最终改善SNI 小鼠的认知功能。其次，海马和PFC 主要接收来自蓝斑(locuscoeruleus, LC) 的投射，LC-NE 系统在唤醒、认知和疼痛加工中起着重要作用。

NP 诱导LC-NE功能障碍，抑制NE的释放，导致认知功能障碍。Han 等研究表明，在dCA1 中注射β2 受体激动剂激活LC 到dCA1 区的投射可缓解SNI 造成的认知功能障碍，进一步提示NE 在NP 诱导的认知功能障碍中的作用。此外，也有研究证实，NE 还能有效抑制NP小鼠小胶质细胞介导的神经炎症。因此，进一步研究LC-NE 系统在NP 中的具体作用，特别是与其相关的脑区和细胞，可能为NP 及其合并症的治疗提供新的思路。

5-HT 在疼痛感知、认知和情绪中起调节作用。既往研究发现，NP 小鼠海马中5-HT 水平升高，对海马神经发生产生不利的影响。Jayarajan 等研究报道，5-HT 受体拮抗剂可能通过减轻疼痛时的应激反应逆转NP 引起的认知障碍。广泛而多样的受体是5-HT 在中枢神经系统中复杂功能的基础，因此后续研究可以关注5-HT 及其受体在NP 和认知过程中的潜在作用。

3.2 神经肽

有研究发现，NP 小鼠海马脑区胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)/GLP-1 受体轴受到抑制，而激活该受体轴可以通过抑制海马的神经炎症和突触损伤来缓解共病症状。同时，食欲素(orexin, Orx) 作为一种兴奋性肽，在觉醒、食欲和认知方面有重要作用。有研究表明，海马Orx1R拮抗剂可有效缓解头面部NP 引起的空间记忆障碍。

此外，催产素(oxytocin, OXT) 是一种典型的下丘脑神经肽，目前发现催产素可以减轻NP 引起的痛觉过敏和认知障碍。在脓毒症相关脑病小鼠模型中，OXT 还能通过抑制海马小胶质细胞激活和逆转突触损伤来减轻认知障碍。总体来说，对神经肽的调控有望成为NP 与认知缺陷共病的有效治疗方法。

3.3 神经营养因子

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophicfactor, BDNF) 在中枢神经系统中广泛表达，在NP模型中，小鼠海马中BDNF 水平降低，伴随突触可塑性降低。成熟的BDNF 以高亲和力结合原肌球蛋白受体激酶B 受体，调控学习和记忆，包括LTP 和神经发生等。而BDNF 前体蛋白 (pro-BDNF) 发挥相反的作用。NP 可增加小胶质细胞依赖性pro-BDNF和BDNF 比值，导致大鼠海马神经元凋亡和认知障碍。此外，有研究表明，激活从中脑腹侧被盖区 (ventral tegmental area, VTA) 到DG 的BDNF 释放可以通过恢复海马神经发生来改善NP 小鼠的认知损伤。

3.4 微生物脑肠轴

微生物群脑肠轴指肠道和大脑之间通过免疫、神经和激素信号进行的双向交流，在疼痛调节和认知功能障碍中发挥重要作用。Hua 等观察到将Sham 组小鼠的粪便微生物群移植给SNI 小鼠能够改善其共病症状，表明在NP 病理过程中，肠道微生物群与神经元之间存在联系。此外，也有研究证明，短链脂肪酸能通过调节血脑屏障通透性、免疫反应和中枢神经系统成熟在认知功能中发挥作用。

这些结果表明，肠道菌群失调可能是NP 病人认知功能障碍的重要病因，其具体神经机制仍有待进一步研究。

4.神经病理性疼痛和认知功能障碍共病的潜在干预策略

在NP 继发认知损伤的模型中，有效的镇痛治疗可以减轻其相关的认知障碍。研究表明，NP 会引起大脑灰质体积减少，而在疼痛缓解之后，大脑灰质体积和认知网络中断理论上可以部分恢复。然而，目前常用的镇痛药物，如加巴喷丁和阿片类药物，却会加重现有的认知损伤。因此，基于新的靶点开发治疗药物具有重要的临床意义。

此外，抑制神经炎症和神经保护也是治疗疼痛引起的认知功能障碍的关键。基础研究表明，抗TNF-α、IL-1β 或IL-6 药物及其受体拮抗剂可能是减轻炎症和发挥神经保护作用的有效治疗方法，但目前仍缺乏快速有效的治疗药物。小胶质细胞的特异性抑制剂米诺环素和免疫调节因子促红细胞生成素，均已在疼痛和认知方面显示出良好的临床应用前景。此外，NMDA 受体激动剂D-丝氨酸或外源性补充D-天冬氨酸也被证实可以恢复大脑中的突触传递和突触可塑性。

其他治疗靶点，如神经肽、BDNF 以及肠道菌群等，亦是NP 病人认知障碍的潜在治疗方向。现阶段，已有较多研究表明，恶性肿瘤的靶向治疗药物对NP 引起的认知损伤具有缓解作用。Yao 等观察到，程序性死亡受体-1(programmed cell death protein 1, PD-1) 抑制剂英夫利昔单抗可以抑制CCI 大鼠海马胶质细胞激活和炎症因子释放，进而逆转了DG 中神经元数量的减少。

Zhang 等研究也证实，白芦藜醇对三叉神经痛小鼠海马神经元和超微结构具有修复作用，继而改善了小鼠的机械性异常疼痛和学习和记忆能力。尽管当前的干预策略已取得一定的理论进展，但仍停留在基础研究阶段。未来的研究应更加注重新型治疗药物的开发，并通过系统的临床研究进一步验证这些潜在治疗靶点的临床效果与安全性。

5.总结与展望

临床研究表明，NP 病人常伴有不同程度的认知功能障碍，这一共病现象的发生是多种机制相互作用的结果。因此，深入探讨其潜在的细胞和分子机制具有重要的临床价值。此外，探索与疼痛相关认知过程中的关键脑区及其特定神经回路的细胞和分子变化，对于未来新型治疗靶点的开发至关重要。

特别是神经调控治疗方法，如经颅脉冲电刺激(transcranial pulsed current stimulation, tPCS) 和迷走神经电刺激(vagus nerve stimulation, VNS) 等，已经显示出一定的临床潜力，针对这些技术的机制研究和优化将为拓宽其临床适应证提供更加丰富、可靠的理论依据。未来的研究应当综合考虑各类因素，从全局角度揭示NP 与认知损害的内在联系，进而推动更为全面且系统的治疗策略的制定。

来源：张泾纬,刘尧,高灿.神经病理性疼痛与认知功能障碍共病的细胞和分子机制研究进展[J].中国疼痛医学杂志,2025,31(03):196-201.

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