晚期胆道癌（BTC）系统治疗逐渐向免疫治疗时代迈进。当下，免疫联合治疗方案呈现出多样化的蓬勃发展态势，而联合策略的持续优化，将有望为晚期BTC患者带来更多获益。本次对部分2024年度 BTC免疫治疗相关研究进展进行梳理。

免疫+局部治疗

2024年4月，《BMC Medicine》杂志发表了一项单臂、II期临床试验，探索了PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗）联合放疗一线治疗不可切除的肝内胆管癌的疗效和安全性。研究纳入了36例患者，首先接受至少45 Gy的外放疗，随后在放疗完成后7天内开始接受PD-1抑制剂。结果显示，患者接受放疗联合PD-1抑制剂后，客观缓解率（ORR）达到61.1%，一年无进展生存（PFS）率达到44.4%，中位PFS为12.0个月，中位总生存期（OS）为22.0个月。在安全性方面，47.2%的患者经历了不同级别的治疗相关不良事件（AEs），13.9%的患者经历了≥3级AEs。另外，生物标志物与疗效的相关性探索分析发现，高TMB状态与更好的治疗反应和OS相关¹。

2024年CSCO会议上，有研究评估了PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗）联合肝动脉灌注化疗奥沙利铂和5-氟尿嘧啶（HAIC-FO）作为初始不可切除的晚期肝外胆管癌和胆囊癌患者转化治疗的有效性和安全性。研究共纳入42名受试者，截止2024年6月15日，中位随访时间12.8个月，5例患者仍在治疗中。35例受试者纳入有效性分析，根据 RECIST v1.1，ORR为45.7%，疾病控制率（DCR）为62.9%。器官特异性ORR为62.9%。15例患者在转化后接受了手术切除，转化率为 42.9%，R0切除率为93.3%。6个月PFS率和OS率分别为58.8%、91.2%。亚组分析显示，肝外胆管癌和胆囊癌的ORR分别为 48%、40%。42例受试者中有5名出现3级或4级治疗相关不良事件（TRAEs）。术后未出现3级或4级TRAEs²。

免疫+化疗

TOPAZ-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、全球性III期试验，旨在探索度伐利尤单抗+吉西他滨联合顺铂（GC）相较于安慰剂联合GC化疗治疗晚期BTC的疗效和安全性。既往数据显示，与单独化疗相比，联合用药可将死亡风险降低20%。经过3年随访，TOPAZ-1研究发现，度伐利尤单抗联合化疗一线治疗BTC患者的3年OS率是单独化疗组的两倍多（14.6% vs. 6.9%），并在达到疾病控制的患者中得到进一步改善³。

图1 TOPAZ-1研究的更新OS、3年OS率结果

在全分析集（FAS）中，12.8%为eLTS。其中，度伐利尤单抗+GC组的长生存患者（eLTS，随机化后存活≥30个月的全分析集中的受试者）为17.0%，明显多于安慰剂+GC组（8.7%）。与度伐利尤单抗+GC组相比，安慰剂+GC组中接受后续治疗（包括免疫疗法）的eLTS患者比例更高。安全性方面，在eLTS患者中，两组的严重不良事件（SAE）发生率类似（度伐利尤单抗+GC组为32.8%；安慰剂+GC组为36.7%），但均低于FAS（度伐利尤单抗+GC组为48.8%；安慰剂+GC组为44.4%）³。

KEYNOTE-966研究结果显示，在吉西他滨和顺铂基础上联合帕博利珠单抗一线治疗BTC可实现显著的临床OS获益。2024年ASCO大会KEYNOTE-966进一步报告了3年随访数据更新。对比化疗组，中位OS分别为12.7个月对比10.9个月。两组的24个月OS率分别为25%与19%。安全性方面，帕博利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组的3-5级治疗相关不良反应相当（71.5% vs 69.3%）⁴。此外，KEYNOTE-966研究关于HBV感染与疗效和安全性的相关性的探索性分析结果，数据显示，HBV阳性患者，OS分别为12.3对比10.9个月，HBV阴性患者，OS分别为12.8对比10.7个月。在HBV阳性亚组中，帕博利珠单抗联合化疗组与单纯化疗组的3-5级治疗相关AE发生率分别为69%和73%，在HBV阴性亚组中分别为72%和68%⁵。

免疫+靶向

除了上述临床研究外，2024CSCO会议上还报道了一项仑伐替尼联合PD-1抑制剂（特瑞普利单抗）治疗晚期肝内胆管细胞癌的真实世界研究。主要研究结果包括OS、PFS、ORR、疾病控制率（DCR）和安全性。同时分析了该方案治疗相关预后因素，并对基因突变与治疗反应、疗效间关系进行探索性分析。研究共纳入78例患者，中位随访时间为25.9个月。中位OS和PFS分别为11.3个月和5.4个月，ORR 为19.2%，DCR 为75.6%。3或4级AEs的发生率为48.7%，无5级不良事件出现。另外，基线CA19-9正常水平和IDH1突变可能提示更好的治疗反应⁶。

经过数十年的探索，BTC的治疗进入了免疫联合治疗新征程。但仍有诸多问题有待探索与思考，例如未来仍待开展更多的多中心、大样本、高质量前瞻性临床研究；靶向联合免疫治疗的分子基础、内在机制仍需更多、更深入的基础研究进一步阐明。

审批码：CN-150153

有效期：2025/6/30

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