作者：刘朝晖，首都医科大学附属北京妇产医院妇科/北京妇幼保健院

全球每10万人中约有3871例复发性外阴阴道假丝酵母菌病（recurrent vulvovaginal candidiasis，RVVC）患者，每年影响近1.38亿女性，以25~35岁的女性最为常见，病程长者甚至可持续几十年［1］。大多数抗真菌药物对外阴阴道假丝酵母菌病（vulvovaginal candidiasis，VVC）患者效果较好，但部分患者多次发作进展成RVVC，则难以根除，一旦产生唑类药物耐药则临床用药非常有限，严重影响患者生活质量，故RVVC为VVC临床工作中的难点和重点。

2019年英国性健康与HIV协会（British Association for sexual Health and HIV，BASHH）更新了《外阴阴道假丝酵母菌病国家管理指南》（以下简称“2019年英国BASHH指南”）［2］。2020年1月美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）发布了《非妊娠期阴道炎管理指南》（以下简称“2020年ACOG 指南”）［3］，随后2021年美国疾病控制和预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）发布了最新版的《2021年性传播感染诊治指南》（以下简称“2021年美国CDC指南”）［4］。2024年，中华医学会妇产科学分会感染性疾病协作组在2004年及2012年两版《外阴阴道假丝酵母菌病诊治规范》的基础上采用GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development，and Evaluation）评价证据质量和推荐等级，修订了最新版VVC的诊疗原则及具体方案（以下简称“2024年中国指南”）［5］。本文对2024年中国指南的RVVC部分进行解读，以期为临床医生对RVVC的规范诊治提供参考。

1  RVVC的定义及反复发作的原因

2024年中国指南指出，RVVC指1年内VVC发作4次或以上者，同2020年ACOG指南。1年内发作次数达不到4次者，诊断为VVC再发。而2021年美国CDC指南则定义为1年内有症状的发作3次或以上者。而2019年英国BASHH指南则将RVVC更详细地定义为1年内VVC发作4次及以上，其中至少2次有症状发作被显微镜检查或培养证实（至少必须进行1次真菌培养）。RVVC反复发作的原因十分复杂，目前认为宿主易感因素和阴道再感染的原因［6］。1996年Fidel等［7］提出，局部获得性黏膜免疫以及细胞免疫机制可能是RVVC发生的关键。他们随后研究发现，症状性复发更多地取决于宿主因素，而不是致病微生物本身因素［8］。RVVC既可以是特发性的，也可以是继发性的，其反复发作的原因包括糖尿病血糖控制不佳、3个月内频繁使用过抗生素、妊娠、激素补充治疗、免疫力低下或免疫抑制治疗、铁缺乏及不良生活习惯等，其中不良生活习惯包括过度清洗阴道、长期使用卫生用品、穿紧身衣物，也是VVC复发的高危因素［2］。

2  RVVC的病原学根源

既往有学者提出肠道储库学说，但有研究表明，RVVC患者肠道中储存的酵母菌数目及种类方面和对照组无显著差异［9］，故现认为RVVC的致病真菌起源于阴道本身。我国一项RVVC患者的核型同源性分析研究证实，RVVC患者的主要致病菌为白假丝酵母菌，且RVVC再发时致病菌可能为阴道内同一定植菌株［10］，与国外研究结果一致［6］。RVVC患者反复发作时重复进行真菌培养及药物敏感性分析对正确选择敏感的抗真菌药物十分重要。长期抗真菌治疗会导致先天性耐药的光滑假丝酵母菌或白假丝酵母菌耐药株过度生长。越来越多研究报道RVVC患者对氟康唑耐药，非白假丝酵母菌感染引起的感染更易耐药。早期的流行病学研究发现，几乎所有对氟康唑耐药的白假丝酵母菌其宿主曾接受过氟康唑治疗，唑类药物耐药可能会受医师临床药物应用的影响［11］。因此，2024年中国指南推荐，难治性或RVVC病例建议同时行真菌培养及药物敏感性试验。真菌培养一般至少需要48~72h，建议根据真菌培养和药物敏感性试验结果选择抗真菌药物。

3  RVVC的治疗

3.1  强化治疗及巩固治疗的方案选择及比较  多数情况下RVVC无法被完全治愈，抗真菌药物治疗方案旨在抑制症状复发［12］。目前国内外指南均统一推荐RVVC治疗包括强化治疗和巩固治疗两阶段，在强化治疗达到真菌学治愈后，需巩固治疗半年。临床上根据病史如考虑可能为RVVC，建议取阴道分泌物检测同时行真菌培养和药物敏感试验，根据真菌培养和药物敏感试验结果选择抗真菌药物。与2012年版中国诊治规范不同的是，2024年版增加了制霉菌素14d用药方案，推荐常用药物氟康唑、克霉唑、咪康唑、制霉菌素等，不同版本指南具体方案见表1。巩固治疗阶段可根据既往发作规律用药。对于每个月规律性发作者，可在每次发作前预防用药。对无规律性发作者，采用每周用药。一项RVVC的荟萃分析［1］指出，口服或局部抗真菌药物治疗组患者的6年临床和真菌学复发率均低于安慰剂组。接受抗真菌药物治疗的患者的1年临床复发率低于安慰剂组，但真菌学复发率与安慰剂组无明显差异。

口服用药方面，四版指南均推荐氟康唑0.15g，第1、4、7天口服。局部用药方面多建议参照单纯性VVC用药，但疗程延长。2019年英国BASHH指南指出，如果巩固期采用每周1次150mg氟康唑口服方案期间发作，建议更改为每周2次150mg氟康唑口服方案。对于既往有过敏史患者可添加西替利嗪10mg或抗组胺类药物。目前证据暂不支持低剂量长疗程方案治疗RVVC，如氟康唑50mg qd共14~28d，该方案易导致真菌耐药性升高。巩固治疗完成后如发作不频繁，则按单次发作治疗；如仍频繁发作（1年≥4次），应重复强化及巩固治疗方案。2020年ACOG指南未明确指出具体治疗方案，但指出持续6个月氟康唑150mg每周1次巩固抗真菌治疗可成功控制90%以上的症状发作，约50%白假丝酵母菌感染导致的RVVC患者可观察到长期的保护作用［13］。对唑类剂量依赖性敏感（susceptible-dose dependent，SDD）的假丝酵母菌，可酌情增加剂量，如氟康唑0.2g，每48h 1次。对于不宜使用氟康唑治疗的患者，可以选择局部药物治疗方案，如克霉唑（每周500mg或每周2次200mg）。研究表明，RVVC、外阴明显抓痕、病程较长和疾病家族史的女性对氟康唑巩固治疗方案失败的风险更大［14］。

我国阴道分泌物中假丝酵母菌的体外药敏试验证明白假丝酵母菌和非白假丝酵母菌对唑类药物存在程度不等的耐药，但均对制霉菌素敏感，此外首诊和复发RVVC患者均对制霉菌素敏感［10，15］。由于光滑假丝酵母菌和克柔假丝酵母菌常常对氟康唑耐药，2019年英国BASHH指南指出，如果鉴定出非白假丝酵母菌，可选择制霉菌素10万U，每晚1次，共14d，阴道用药，共6个月。对于体外药敏试验证明MIC升高但仍被认定为易感的白假丝酵母菌分离株，建议采用更高和更频繁的氟康唑方案（每48h，200mg~300mg口服1次，持续1周），但应避免重复方案给药，以免耐药性进一步进展。

3.2  口服方案及局部方案的优劣  目前缺乏较高质量的临床研究证据比较RVVC不同治疗方案，故中国指南及美国指南均未明确指出口服及阴道用药孰优孰劣，现根据既往文献报道对2024年中国指南推荐的RVVC治疗方案对比如下（见表2）。2022年RVVC 荟萃分析［1］指出：（1）口服抗真菌药物治疗方案（氟康唑、伊曲康唑、酮康唑）半年临床复发率为17%，显著低于安慰剂组的63%。（2）局部药物治疗方案（克霉唑）复发率为38%，而安慰剂组为76%，但相关研究存在非常严重的偏倚风险。（3）口服联合阴道局部药物治疗的半年复发率为20%，而安慰剂组为65%；1年复发率为62%，而安慰剂组1年复发率为78%，相关研究证据级别较低。

3.2.1  口服和阴道用药对比  目前由于相关研究证据等级较低，关于局部用药与口服用药在RVVC临床复发方面尚无定论，口服治疗组的1年复发率为47%，而局部治疗组1年复发率为49%。而多项VVC荟萃分析［16］比较局部治疗和口服治疗VVC的临床治愈率，发现口服及局部用药方案疗效无显著差异，但考虑到依从性，女性患者更青睐口服药物方案。

3.2.2  不同口服用药方案间对比  Lopez-Olmos等［17］发现，氟康唑治疗方案的半年复发率及1年内复发率分别为47%和58%，而伊曲康唑治疗组的半年复发率及1年内复发率分别为14%及36%。

3.2.3  不同局部用药方案间对比  由于相关研究证据等级较低，存在非常严重的偏倚风险，故暂无定论。

3.3  不良反应  有效治疗方案需要充分控制症状和根除真菌，不同治疗方案的不良反应会降低RVVC患者的依从性。不同研究中不良事件的报告率各不相同，目前认为口服抗真菌药物的全身不良反应报告较局部用药方案更为频繁，局部抗真菌药物以局部不良反应为主：（1）氟康唑：以轻微全身不良反应为主，包括恶心呕吐、腹痛、腹泻、肠胃气胀、头痛/偏头痛、中枢神经系统疾病、肌肉骨骼疾病、皮疹、过敏反应、月经失调、脱发。（2）伊曲康唑：皮疹、恶心、轻度至中度恶心、头痛、肝功能损害。伊曲康唑引起的肝功能损害较氟康唑重。（3）制霉菌素：局部刺激症状如外阴烧灼、外阴瘙痒和外阴水肿。（4）克霉唑：局部刺激症状如外阴烧灼、外阴瘙痒和外阴水肿。

3.4  其他替代方案的选择  迄今为止，RVVC的其他替代药物的高质量临床研究证据有限。有研究报告酮康唑阴道栓和特比奈芬阴道栓等以及部分阴道用中成药都可用于VVC的临床治疗。2012年中国指南并未提及微生态制剂的应用，而2024年中国指南推荐抗真菌治疗结合微生态制剂方案用于规范抗真菌制剂治疗无效或反复发作的患者，可能有助于改善VVC治愈率及降低复发率。

3.5  妊娠期RVVC用药  妊娠是VVC复发的高危因素，四版指南均推荐妊娠期RVVC采用局部药物，如选用美国食品药品监督管理局（FDA）妊娠药物分类中的B类药物克霉唑、制霉菌素，建议延长疗程或增加给药次数，避免口服氟康唑，因其可能引起流产、唇腭裂及法洛四联症等出生缺陷［18-19］。

3.6  VVC再发的治疗  对于1年内发作次数达不到4次的VVC再发病例，2012年及2024年中国指南均建议去除发病因素，同时采用VVC症状体征评分后按单纯性VVC或重度VVC治疗，并在此基础上，根据其既往发作规律在月经前/后或每周巩固用药1~2个疗程进行短期预防。

3.7  性伴的管理  性行为与白假丝酵母菌感染所致的VVC的复发密切相关，而男性伴侣不同身体部位定植的假丝酵母菌并不能预测VVC复发［20］。迄今为止，RVVC男性伴治疗益处的相关研究有限，故尚无定论。

4  RVVC患者的随访

2012年及2024年中国指南均指出，RVVC患者在治疗结束后7~14d、1个月、3个月和6个月各随访1次。有条件者对RVVC患者3个月及6个月随访时进行真菌培养和抗真菌药物敏感性试验，长期用抗真菌药物者应监测肝、肾功能。

2024年中国指南收集了大量循证医学证据，经过长达12年的时间再次发布了《外阴阴道假丝酵母菌病中国诊治指南（2024版）》，其涵盖了VVC的流行病学及病原学、VVC的诊断与鉴别诊断、辅助检查、鉴别诊断、VVC的治疗［21-22］。在RVVC方面，2024年版中国指南最大幅度的改变在于采用GRADE评价证据质量和推荐等级，在RVVC的强化治疗方案中增加了制霉菌素的方案，并提供了巩固治疗的推荐用药方案，以减少临床医生对于RVVC的治疗管理的困惑，从而更好地指导临床实践。

参考文献略。

来源：李婷，宗晓楠，张展，等.《外阴阴道假丝酵母菌病中国诊治指南（2024版）》解读：关于复发性外阴阴道假丝酵母菌病治疗管理的若干问题［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(11)：1121-1124.

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