作者：高萍，魏佳欣，许秀安，哈尔滨医科大学附属第四医院

胶质瘤是成人最常见的恶性原发中枢神经系统肿瘤之一，在恶性脑肿瘤中约占80%。利用氨基质子转移(amide proton transfer， APT)成像技术可通过检测组织内多肽含量和酸碱度变化而为诊断胶质瘤提供更准确的信息，辅助制定个体化治疗方案及评估预后。本文就APT用于诊断胶质瘤的价值、局限性及其前景进行综述。

1. APT原理及技术特点

APT成像为新兴的分子MR技术，属化学交换饱和转移(chemical exchange saturation transfer， CEST)成像的亚型之一，系由ZHOU等以最经典的两池模型，即自由水池(溶液池)与酰胺质子池(溶质池)构建而成。细胞内的蛋白质和多肽通常含有酰胺键(-NH)；氢质子共振频率为0，酰胺质子为3.5 ppm。

连续选择性饱和射频脉冲照射下，酰胺质子将达到饱和状态；饱和的酰胺质子与游离水的氢质子通过化学位移进行交换可致水信号减弱，这种信号减弱能间接反映细胞内代谢物含量和环境pH水平的变化。通过Z谱计算在3.5 ppm时的不对称磁化转移率(asymmetric magnetic transfer ratio at 3.5 ppm， MTRasym(3.5ppm))得到的APT值可反映细胞内酰胺质子含量。

细胞异常增殖为肿瘤固有特征之一，使其内移动蛋白和多肽浓度升高、酰胺质子含量增加而致APT值增高。核异型性也可引发大分子与疏水细胞膜相互作用，促进释放蛋白质和多肽，此为导致肿瘤APT值升高的另一个可能因素。APT可通过量化组织内多肽或蛋白质浓度及酸碱度变化而全面反映胶质瘤等疾病的病理改变，有助于早期诊断疾病及评估疗效，且无需使用对比剂，不仅降低了医疗成本和相关风险，亦为存在对比剂禁忌证的患者带来更多选择。

2. APT用于诊断胶质瘤

2.1 评估胶质瘤分级及其增殖状态

2021年版WHO中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为Ⅰ～Ⅳ级。手术切除后，低级别胶质瘤(low-grade glioma， LGG，Ⅰ～Ⅱ级)复发风险较低，而高级别胶质瘤(high-grade glioma， HGG，Ⅲ～Ⅳ级)具有较强侵袭性，切除后易复发。GUO等以3D APT成像观察Ⅱ～Ⅳ级胶质瘤，发现利用APT参数可鉴别不同级别胶质瘤，尤其第五百分位APT值可用于鉴别3个不同级别的胶质瘤，且胶质瘤级别越高，其APT值也越高；而HOU等的研究结果支持上述观点。

肿瘤增殖活性为评估其良、恶性的关键指标。对于增殖活性不同的脑胶质瘤患者，即便治疗方法相同，疗效和预后也有所不同。Ki-67是与细胞增殖、分化等相关的核蛋白，为肿瘤细胞增殖标志物，在S期和G2期高表达。目前只能通过术后病理获得肿瘤Ki-67增殖指数，缺乏有效的术前预测方法。SU等对比分析LGG与HGG患者MTRasym(3.5ppm)与Ki-67增殖指数的关系，发现Ki-67在HGG的表达水平明显高于LGG，且MTRasym(3.5ppm)与Ki-67增殖指数呈中度正相关，并得到其他学者的支持。

以上研究结果证实，APT参数与胶质瘤级别和增殖活性之间存在关联；利用APT成像能于术前评估胶质瘤Ki-67表达水平，对预测肿瘤恶性程度及生长速度具有临床价值。

2.2 预测胶质瘤基因分型

根据异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase， IDH)基因的突变状态可将胶质瘤分为IDH野生型与IDH突变型。既往研究表明，相比IDH野生型脑胶质瘤，IDH突变型患者无进展生存期和总生存期均更长。JOO等认为IDH野生型胶质瘤的APT信号高于IDH突变型，与XU等研究结果相符。

IDH基因编码的酶涉及细胞多种功能，如氨基酸代谢和细胞氧化还原状态调控等；IDH基因广泛参与上述过程，其突变可致蛋白表达下调，使IDH突变型胶质瘤具有较低的APT信号。

GUO等采用3.0T MR系统于术前以优化3D三维快速自转回波成像技术对62例脑胶质瘤(Ⅱ级14例、Ⅲ 级20例及Ⅳ级28例，分别含6例、8例及4例基因IDH突变型)前瞻性采集APT及弥散成像，包括弥散峰度成像(diffusion kurtosis imaging， DKI)、神经突方向散度和密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging， NODDI)及平均表观传播弥散成像(mean apparent propagator， MAP)，结果显示，相比高级弥散模型(AUC=0.677、0.674)，APT联合模型区分胶质瘤IDH基因型的价值更高(AUC=0.87)；可能原因在于弥散模型通过探测水分子扩散情况而间接反映肿瘤进展，APT则能直接探测肿瘤组织蛋白质和多肽水平变化，判断胶质瘤基因型更为准确。

O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase， MGMT)为高效DNA直接修复酶，可降低烷基化药物对胶质母细胞瘤(glioblastoma， GBM)的疗效。甲基化MGMT启动子能下调编码的MGMT蛋白表达，增强对于化学治疗(化疗)的敏感性。作为分子标志物，MGMT启动子甲基化预示着烷基化药物治疗效果更好。JIANG等报道，APT参数在含未甲基化MGMT启动子组与含甲基化MGMT启动子组之间存在显著差异，后者高于前者。

胶质瘤基因水平改变在宏观上表现为不同的预后或治疗效果，微观上则表现为下游蛋白质含量变化并使APT信号发生改变。APT成像技术基于此预测胶质瘤基因水平改变具有巨大潜在价值。

2.3 鉴别诊断

脑胶质瘤传统影像学特征与部分脑其他肿瘤相似，如表现为肿瘤核心强化及周围水肿等，但治疗方案和预后存在显著差异，因此鉴别诊断具有重要临床意义。临床对原发中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma， PCNSL)常规以化疗及放射治疗(放疗)进行干预，而对HGG则首选手术切除后进行放化疗。

JIANG等对比PCNSL和HGG患者的APT与增强T1WI，发现APT中PCNSL呈均匀高信号并与增强T1WI所示病灶范围一致，而HGG则呈不均匀高信号且范围大于增强T1WI；肿瘤核心及瘤周水肿区APT参数均可用于鉴别PCNSL与HGG，以肿瘤核心APT最大值与最小值的差值鉴别诊断的准确率达94.1%，其AUC为0.963 。

多数脑膜瘤可经手术治愈，而胶质瘤切除后存在复发风险。ZHANG等分别于平扫T2WI、增强MRI及APT中勾画肿瘤范围并记为RT2、RE及RAPT，计算RT2、RE与RAPT的比率，即RAPT/T2和RAPT/E，分析发现RAPT/T2和RAPT/E均可用于鉴别胶质瘤与脑膜瘤，且胶质瘤的RAPT/T2和RAPT/E均大于脑膜瘤；RAPT/E鉴别胶质瘤与脑膜瘤的AUC为0.947，鉴别HGG与脑膜瘤更高达0.973。此外，相比胶质瘤在增强MRI中的强化范围，其在APT中的范围更大。

原发病史不明的孤立性脑转移瘤(solitary brain metastases， SBM)与胶质瘤鉴别困难。YU等发现，SBM与GBM肿瘤核心区域APT参数差异无统计学意义，而瘤周区域APT参数差异有统计学意义。CHEN等的发现支持上述观点，且进一步提出GBM瘤周区域的APT参数高于SBM。但KAMIMURA等延长脉冲时间后通过不同APT信号归一化方法得出不同结论，GBM与SBM之间，仅增强区域APT参数差异有统计学意义，且前者APT参数值更高。

总体而言，APT基于肿瘤组织特性的差异进行成像，为鉴别诊断胶质瘤提供了新的途径，在显示病变范围方面优于传统成像技术，但对于其确切作用和应用范围仍需进一步探讨。

2.4 评估胶质瘤治疗效果

即便经过临床标准化治疗，HGG仍有复发风险，且肿瘤复发与治疗后假性进展的影像学表现相近，传统成像方法鉴别常遇困难。MA等对疑似肿瘤进展者在化疗后前3个月内行APT扫描，发现APT高信号主要见于复发患者，而APT等-轻度高信号更常见于假性进展者。

JIANG等提取胶质瘤在APT中的放射组学特征并建立模型进行分析，发现基于APT放射组学模型区分胶质瘤术后复发与治疗有效的准确率为86%，基于MR结构像模型的准确率为82.6%，而二者联合模型的分类准确率为89.5%。GUO等将APT数据与MR结构像结合，输入卷积神经网络深度学习模型，以识别恶性胶质瘤复发，结果同样显示二者联合能显著提高评估治疗反应的准确性。

影像组学、机器学习和卷积神经网络等技术的持续进步正推动医学成像领域的革命性发展，这些技术结合传统MR成像已用于胶质瘤分级。联合APT可进一步提高评估胶质瘤疗效的准确性。多序列成像与上述先进技术的融合为医学影像领域研究开拓了新的视角，有望在未来进一步提高医疗水平。

3. 小结与展望

神经肿瘤学研究热点正由分析组织病理学转向分子特征，由此带来了新的机遇与挑战。APT成像虽可弥补传统成像的不足并提高诊断准确性，但仍存在局限：如肿瘤内部异质性可致APT信号差异，对解读图像产生一定影响；APT图像的空间对比度可能差强人意，其分辨率亦受扫描时间和运动伪影的影响，且对硬件和参数要求较高；APT用于科研已获得显著进展，但仍需临床验证和标准化。

已有研究显示以3D APT结合压缩感知技术对脑肿瘤成像的速度与以2D APT结合外置B0场采集模块大致相当。APT成像联合其他先进成像技术能获得更全面的组织信息，有助于提高诊断准确性。当前APT的应用领域广泛，不限于脑肿瘤，还包括脑血管疾病、神经退行性疾病及颅内感染等，并在诊断直肠癌、宫颈鳞癌和膀胱癌等其他系统疾病中具有临床价值。

未来应进一步开发新的APT序列、数据采集协议和数据处理方法并致力于标准化，以实现更高的信噪比、全脑覆盖和快速采集等，为临床与科研提供更多支持。

来源：高萍，魏佳欣，许秀安.氨基质子转移成像用于胶质瘤研究进展[J].中国医学影像技术，2024，40(09):1436-1439.

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