在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，ALK阳性非小细胞肺癌（ALK+NSCLC）治疗领域迎来了诸多令人瞩目的新进展。这些研究不仅为患者带来了新的治疗希望，更为临床医生提供了更精准的治疗策略。从不同特征人群的获益与新一代TKI的潜力探索到耐药机制的深入剖析，再到患者治疗偏好的洞察，本次大会的研究成果为ALK阳性非小细胞肺癌的治疗开启了新的篇章。

一、治疗新进展： 不同特征人群的获益与新一代TKI的潜力

（一）阿来替尼在肺癌新辅助和泛肿瘤领域的探索

阿来替尼率先获得晚期肺癌术后辅助治疗适应症。在早期小样本研究¹中，接受阿来替尼新辅助治疗的ALK+患者R0切除率达100%。本届ASCO年会，来自意大利学者公布了II期ALNEO研究²的最终结果。ALNEO研究纳入33例初治且潜在可切除III期NSCLC患者，阿来替尼新辅助治疗8周后进行手术治疗，术后给予96周阿来替尼辅助治疗。结果显示，完成手术的患者中，86%为R0切除。全组患者主要病理缓解（MPR）为42%，病理学完全缓解（pCR）为12%，客观缓解率（ORR）达67%。经过中位15.2个月的随访，94%的患者仍然存活。

表1：患者手术情况

图1：患者病理缓解情况

表2：患者肿瘤缓解情况

a术前评估

b未评估（临床进展）

在新辅助和辅助治疗阶段，3级不良反应发生率为9%和12%。表明阿来替尼是是可切除局部晚期患者围手术期的可行选择。

本次ASCO大会发布的多项研究中，阿来替尼在不同特征人群中发挥重要治疗作用的研究备受瞩目。其中，II期研究TACKLE³评估了阿来替尼对多种ALK改变的局部晚期或转移性肿瘤的治疗效果。研究纳入了26例软组织肉瘤、胚胎性肿瘤等11种肿瘤患者，其中16例主要队列患者的ORR为43.8%，17例ALK融合/重排患者的ORR高达76.5%，11例15岁及以下的儿童患者ORR达63.6%。仅4例患者发生了3级药物相关不良事件（AE），无药物相关死亡。阿来替尼有望为ALK改变的儿童和成人实体瘤患者的肿瘤非特异性治疗带来新的希望。

表3：患者肿瘤缓解情况

另一项值得关注的研究是iMATRIX阿来替尼⁴I/II期研究。这项研究更新了阿来替尼在22例携带ALK融合实体瘤或中枢神经系统（CNS）肿瘤的儿童和青少年患者中的安全性和有效性数据。研究者报告的16例患者的最佳总缓解率为87.5%。多数患者的治疗相关AE为1级和2级，未检测到新的安全性信号。这些数据不仅证实了阿来替尼在儿童患者中的安全性，也为ALK阳性儿童肿瘤患者治疗提供了新的参考。

图2：患者肿瘤缓解情况

（二）ALKAZA：NVL-655的III期临床试验设计

与此同时，第四代ALK抑制剂NVL-655（Neladalkib）的III期临床试验ALKAZAR研究⁵也在本次大会上亮相。NVL-655是一种新型脑渗透性、选择性ALK-TKI，具有抗多种ALK融合和耐药突变的临床前活性⁶。全球I/II期ALKOVE-1研究招募了既往接受过治疗的晚期ALK阳性实体瘤患者，旨在确定RP2D，并评估NVL-655的疗效和安全性⁷。结果显示，洛拉替尼经治患者的缓解持续时间（DOR）仅9.2个月，ORR为35%，而非洛拉替尼经治患者DOR未达到，ORR为57%，表明洛拉替尼的疗效有限，提示ALK-TKI 相关治疗策略应贯穿患者全生命周期，并进行全面综合评估。阿来替尼凭借其明确的耐药机制、成熟的总生存期（OS）数据以及良好的安全性表现，其“2+X”方案为ALK阳性患者开辟了通往高质量长期生存的新路径。ALKAZAR研究旨在比较NVL-655与标准治疗药物阿来替尼在初治ALK+晚期NSCLC患者中的疗效差异。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括颅内活性、ORR、DOR、OS、安全性、患者报告结局，并探索候选生物标志物及NVL-655、阿来替尼达到缓解和耐药的分子机制。研究正在进行中，期待能为晚期ALK+NSCLC患者提供一个全新且有效的治疗选择。

二、耐药新突破：精准靶向与治疗策略优化

尽管ALK抑制剂为患者带来了显著的生存获益，但耐药问题仍然是临床治疗的一大挑战。本次ASCO大会在耐药机制研究方面也取得了重要的进展。一项回顾性研究⁸分析了270例ALK+转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者，患者在接受第二代或第三代ALK-TKI治疗前后进行了活检。结果表明，未经克唑替尼治疗的患者较克唑替尼经治的患者，在第二代和第三代ALK-TKI治疗后， ALK突变率更低。此外，未经克唑替尼治疗的患者相较既往接受过克唑替尼治疗的患者，在第二代TKI治疗后，MET扩增率更高，但在洛拉替尼治疗后，两组间的MET扩增率无明显差异。而第二代TKI和洛拉替尼治疗后的组织学转化率与既往是否接受克唑替尼治疗无关。

图3：第二代TKI治疗后的靶点依赖性耐药

图4：洛拉替尼（第三代TKI）治疗后的靶点依赖性耐药

图5：第二代TKI和洛拉替尼（第三代TKI）治疗后的非靶点依赖性耐药

这些发现揭示了耐药机制的变化趋势，即一线使用第二代/第三代TKI的情况下，非靶点依赖性耐药的作用日益增加，强调了识别与管理非靶点依赖性耐药的重要性。

基于血浆样本检测发现洛拉替尼比第二代TKI更易发生复合突变⁹，与单一突变相比，复合耐药突变的患者ORR明显较差和中位DOR更短¹⁰。2024年ASCO会议上CROWN研究¹¹最新报道，一线洛拉替尼治疗后耐药主要为旁路活化机制。洛拉替尼的高效靶点抑制最终可能会通过ALK非依赖途径导致耐药，耐药一旦建立可能难以克服。相比之下，阿来替尼是一种对ALK重排更具选择性的抑制剂。真实世界研究¹²发现，MET和NF2变异是阿来替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的原发性和早期耐药机制，二线阿来替尼治疗后或晚期耐药则更多地涉及ALK靶内突变。这些发现强调了对耐药机制进行分层以指导 ALK+NSCLC的个性化治疗的重要性。

三、患者偏好与治疗决策：不良反应与疗效的平衡

在临床治疗中，患者对不良反应的耐受性及治疗偏好是影响治疗依从性和疗效的重要因素。本次ASCO大会的一项研究¹³通过在线离散选择实验（DCE）探讨了IV期ALK+NSCLC患者及其照护者在治疗选择中的偏好和权衡。通过10个DCE选择任务，参与者在2个假设的治疗方案中进行选择，这些治疗方案由7个益处/风险属性描述，每个治疗方案都有三个合理的临床水平。仅29.8%的患者和33.6%的照护者基于3年PFS与AE选择治疗方案。在保持其他所有因素不变的情况下，患者和照护者为了降低AE风险，愿意接受3年PFS率下降。例如，患者为了将任何等级的认知/情绪影响风险从25%降至0%，愿意接受的3年PFS率的最大降幅为8.7%；而为了将这一风险从25%降至15%，最大可接受降幅为5.6%。对于照护者而言，相应的最大可接受降幅分别为7.2%和2.9%。然而，照护者不愿意为了降低自治疗开始3年内任何等级的肌痛、严重体重增加或脑部肿瘤进展的风险而接受3年PFS率的降低，但患者愿意接受这样的风险降低。研究结果强调了在治疗决策中需要平衡治疗的益处和风险，并考虑患者和照护者的不同偏好。

图6：为降低AE风险患者和照护者可接受的3年PFS平均最大降幅

在已上市的ALK产品中，阿来替尼以其较低的不良反应率脱颖而出。在ALEX¹⁴以及ALESIA¹⁵两项Ⅲ期随机对照研究（RCT）中，接受阿来替尼一线治疗的患者3级及以上AE发生率分别为52%与48%，阿来替尼也成为了临床中为数不多的在RCT中3、4级AE发生率优于克唑替尼的ALK-TKI。此外，在导致患者治疗药物剂量减少、暂时或永久性停止治疗方面，阿来替尼同样展现出了优于克唑替尼的临床数据，可以看出阿来替尼不论是在全球患者还是亚裔患者中均具有出色的安全性¹⁵。国内一项真实世界研究¹⁶显示，阿来替尼在真实世界中的疗效数据可与多项第二、三代ALK-TKI RCT数据持平或更优。我们深知，每一种慢性疾病都存在一款或多款能够兼顾疗效、安全性和可及性的临床治疗药物。这些药物不仅能够确保患者长期稳定地接受治疗，还能最大限度地保障患者的生活质量。在ALK+NSCLC治疗领域，阿来替尼凭借卓越的疗效和安全性，助力患者回归日常生活，推动肿瘤治疗向“慢病化”管理迈进，为患者带来新的希望与可能。

综上所述，2025 ASCO大会在ALK+NSCLC治疗领域带来了诸多新进展和新思路。这些研究成果不仅为患者带来了新的希望，也为临床医生提供了更精准的治疗策略。阿来替尼作为其中的明星药物，其在多个研究中的优异表现，以及在安全性、耐药和患者偏好方面的独特优势，使其在ALK+NSCLC治疗中占据了重要地位。未来，随着更多研究的开展和新药的上市，ALK+NSCLC的治疗将更加精准和个性化，为患者带来更多的生存获益。

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