前言

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中恶性程度最高的亚型之一，以生长迅速、早期转移、预后极差为特征。目前标准治疗方案为铂类化疗联合免疫检查点抑制剂（ICI），但多数患者在治疗后4-5个月内复发，复发后中位生存期不足4个月，临床亟需新型治疗手段。抗体偶联药物（ADC）作为结合靶向治疗精准性与化疗细胞毒性的“生物导弹”，近年来在SCLC领域的研究与临床探索取得显著进展。本文综述了ADC的作用机制、SCLC中的关键靶点与临床数据、现存挑战及未来方向，为临床实践与科研提供参考。

SCLC中ADC的关键靶点与临床研究进展

SCLC细胞表面高表达多种肿瘤特异性抗原，为ADC提供了理想靶点。目前研究较为深入的靶点包括DLL3、B7-H3、TROP2及SEZ6，相关ADC已进入不同临床阶段，部分展现出突破性疗效。

1. DLL3：首个进入临床的SCLC ADC靶点

DLL3是Notch信号通路的抑制性配体，在85%的SCLC中高表达，与肿瘤增殖、化疗耐药相关，而在正常肺组织中几乎不表达，成为理想的靶向位点。

• Rova-T：作为首个靶向DLL3的ADC，采用PBD二聚体作为载荷。尽管在I/II期研究中显示出一定疗效，但因III期TAHOE和MERU研究中展现出较低的疗效、较高的毒性，所有临床试验均已终止。

• ZL-1310：作为新型DLL3 ADC，采用拓扑异构酶I抑制剂。2025年ASCO公布的I期数据显示，全人群客观缓解率（ORR）为67%，1.6mg/kg剂量组ORR为79%，展现出良好的疗效与耐受性，目前研究仍在进行中。

• 其他：DB-1314、FZ-AD005、SC-002等也在临床前或早期临床中显示出潜力，尤其在替换PBD载荷后安全性有所改善。

2. B7-H3：当前最具临床转化潜力的靶点

B7-H3（CD276）属于B7免疫分子家族，在60%以上的SCLC中高表达，与患者不良预后相关。B7-H3 ADC因疗效稳定、毒性可控，部分已进入III期临床。

• YL201：在I/Ib期研究（NCT05434234）中，经PD-(L)1抑制剂治疗失败的广泛期SCLC（ES-SCLC）患者ORR为63.9%，疾病控制率（DCR）为91.7%，中位无进展生存期（mPFS）为6.3个月，中位持续缓解时间（mDoR）为5.7个月，主要毒性为血液学不良反应。值得注意的是，研究未发现B7-H3表达水平与疗效的相关性，提示其可能无需依赖抗原表达检测筛选患者。

• I-DXd：在II期研究（NCT05280470）中，12mg/kg剂量组ORR为54.8%，中位总生存期（mOS）为11.8个月，显著优于8mg/kg组（ORR 26.1%，mOS 9.4个月），3-4级治疗期间不良事件（TEAE）发生率50%，主要毒性以血液学与胃肠道毒性为主。其III期IDeate-Lung02研究（NCT06203210）正在进行。

• 其他：HS-20093（12mg/kg组ORR为61.3%，mPFS为8.9个月）、DB-1311（9mg/kg组ORR为58.8%，DCR为91.2%）、MHB088C（ORR为61.3%，无ILD发生）均在I/II期研究中展现出相似的疗效与安全性，支持B7-H3作为SCLC ADC的普适性靶点。

3. TROP2：低表达但仍具疗效的靶点

TROP2是一种跨膜糖蛋白，在SCLC中的高表达率仅20%，低于DLL3和B7-H3，但TROP2 ADC仍展现出临床价值，为抗原低表达患者提供了治疗选择。

• Sacituzumab Govitecan（SG）：在II期TROPiCS-03研究（NCT03964727）中，经铂类化疗和免疫治疗失败的ES-SCLC患者ORR为41.9%，mOS为13.6个月，mPFS为4.4个月，主要毒性为腹泻和中性粒细胞减少，提示其在免疫耐药患者中的潜力。

• SHR-A1921：在I期研究（NCT05154604）中ORR为33.3%，mPFS为3.8个月，3-4级不良事件发生率35.3%，提示TROP2 ADC在SCLC中具有一定潜力。

4. SEZ6：神经内分泌亚型的潜在靶点

SEZ6是一种单次跨膜受体，在ASCL1主导的SCLC神经内分泌亚型中高表达，正常组织中低表达。

• ABBV-011：作为首个靶向SEZ6的ADC，因疗效较低、肝毒性较大，临床研究终止。

• ABBV-706：在I期研究中，ORR为60.9%，临床获益率（CBR）为91.3%，但3-4级TEAE发生率77.7%，以贫血为主，需进一步优化毒性管理。

ADC在SCLC临床应用中面临的挑战

尽管目前SCLC ADC的临床数据展现出显著潜力，但仍面临着四大挑战，限制其广泛应用：

1. 毒性管理难题

ADC毒性来源于载荷、靶点、连接子及免疫效应，常见TEAE包括胸腔积液、中性粒细胞减少、ILD、肝毒性等。具体机制包括：

• 载荷相关毒性：如Rova-T的PBD载荷在循环中过早释放，导致非靶组织损伤。

• 靶点相关毒性：靶点在正常细胞低表达引发损伤，如B7H3在单核细胞中可诱导表达，导致B7H3 ADC普遍出现血液毒性。

• 连接子相关毒性：可切割连接子（如Rova-T的肽键）可能在正常组织中在正常组织中被蛋白酶降解，提前释放载荷，加重全身毒性。

• 免疫相关毒性：ADC的ADCC/ADCP效应可能激活过度免疫反应，如部分ADC出现皮疹、结肠炎。

2. 耐药机制复杂且未明确

SCLC的高度异质性与基因组不稳定性导致ADC耐药机制复杂，目前已明确的机制包括：

• 抗原下调或突变：ADC无法结合靶抗原（如DLL3因Notch通路激活而下调）。

• 内吞与溶酶体功能异常：ADC-抗原复合物无法有效转运至溶酶体，影响载荷释放。

• 药物外排泵激活：ABC家族蛋白（如MDR1）将载荷排出细胞外。

• 信号通路激活：PI3K/AKT、WEE1等通路激活增强细胞存活，抵消载荷的细胞毒性。

3. 缺乏有效预测生物标志物

现有研究显示，抗原表达水平与疗效无相关性，例如在YL201研究中，B7-H3的表达水平高低并不影响ORR。此外，可溶性抗原（如sB7-H3）也无法用于疗效预测。传统的免疫组化（IHC）检测方法只能反映某一特定时间点和局部肿瘤的抗原表达情况，难以有效捕捉SCLC的动态异质性。目前，尚无可靠的生物标志物用于临床患者筛选，导致约50%患者无法从ADC治疗中获益。

4. 早期SCLC应用受限

目前ADC研究集中于复发或晚期SCLC，早期局限期SCLC（LS-SCLC）领域尚未有相关探索。主要原因包括：现有的标准治疗方法，即同步放化疗，已经展示出优异的疗效，初始缓解率达70%-90%，缺乏推动III期临床研究的动力。其次，LS-SCLC的治疗目标是“治愈”，而ADC可能带来的长期毒性，如肝损伤和肺纤维化，可能会影响患者的生存质量。此外，ADC与放疗或手术联合使用时的毒性仍然未知，存在潜在的剂量叠加风险，例如，放疗与ADC的结合可能加重肺部损伤。

ADC在SCLC中的未来发展方向

针对上述挑战，研究者提出了多维度解决方案，为SCLC ADC的发展提供路径：

1. 毒性管理

• 早期监测：可穿戴生物传感器（WBS）可实时监测心率、血氧饱和度，早期识别ILD等严重毒性，及时调整治疗方案。

• 组件优化：替换高毒性payload，如用拓扑异构酶I抑制剂替代PBD）；设计更稳定的linker，如四肽linker减少过早切割；改造抗体Fc段，如FZ-AD005通过沉默Fc段降低ADCC相关毒性。

• 药物基因组学指导：如UGT1A1*28纯合子患者使用Sacituzumab Govitecan时，3级以上中性粒细胞减少发生率更高，需调整剂量。

2. 克服耐药

• 耐药机制研究：开展专门针对SCLC的ADC耐药临床研究，通过单细胞测序、蛋白质组学解析耐药克隆演化。

• 联合增效治疗策略：①ADC+ICI：ADC诱导免疫原性细胞死亡（ICD），增加T细胞浸润，ICI解除PD-1/PD-L1抑制，协同增强疗效（如低剂量Rova-T+抗PD-1抗体在小鼠模型中mOS延长2倍）；②ADC+靶向药物：如ATR抑制剂Berzosertib与Sacituzumab Govitecan联合，在3例SCLC患者中2例实现肿瘤缩小；③ADC序贯治疗：不同payload的ADC交替使用（如先B7-H3-ADC，进展后换TROP2-ADC），避免单一payload耐药。

3.生物标志物开发

• 精准检测技术：采用质谱、反向蛋白阵列、定量免疫荧光等技术，替代传统IHC，更准确量化抗原表达。

• 循环肿瘤细胞（CTC）监测：动态检测CTC表面抗原（如DLL3、B7-H3），预测ADC疗效（如DLL3+ CTC升高提示疾病进展）。

• 多组学分析：整合基因组、蛋白组数据，寻找“非靶点依赖”的预测标志物，如PI3K通路突变与ADC耐药的关联。

4. 新一代ADC研发

• 免疫刺激型ADC（ISAC）：载荷替换为免疫激动剂（如TLR7/8激动剂、STING激动剂），通过激活抗原提呈细胞（APC）、增强T细胞杀伤，克服SCLC的免疫抑制TME。

• 前体药物偶联物（PDC）：抗体Fab段被肿瘤微环境蛋白酶敏感的间隔区遮蔽，仅在肿瘤内激活，降低正常组织毒性，如CX-2029的MTD是传统ADC的10倍。

• 双特异性ADC：同时靶向两个抗原可克服单一抗原下调导致的耐药，如EGFR/HER3双靶点BL-B01D1在SCLC患者中ORR为55.2%，mOS为12.0个月。

• 双载荷ADC：携带两种不同机制的载荷，如拓扑异构酶I抑制剂+微管抑制剂，通过协同作用降低耐药风险，目前处于预临床阶段。

5. 拓展早期SCLC应用

• 新辅助治疗：在淋巴结阳性LS-SCLC中探索ADC新辅助治疗，缩小肿瘤体积以提高手术切除率。

• 脑转移预防：部分ADC（如I-DXd、YL201）具有颅内活性（脑转移患者ORR＞50%），可替代预防性脑照射（PCI），减少神经认知毒性。

• 联合放化疗：开展I/II期研究评估ADC+同步放化疗的安全性，确定最佳剂量，如降低ADC剂量以避免肺损伤叠加。

总结与展望

ADC作为SCLC领域最具潜力的新型疗法之一，已在复发或晚期患者中展示出优于传统化疗的疗效。特别是B7-H3靶向的ADC，展现出显著的临床潜力，有望改变现有的治疗格局。然而，毒性管理、耐药机制以及生物标志物的缺失仍是亟需解决的核心问题。通过优化组件、联合治疗以及技术创新，这些挑战有望得到逐步克服。未来，随着SCLC分型与ADC靶点的精准匹配、动态生物标志物的开发、早期患者的临床探索，ADC有望从“晚期挽救治疗”向“全程管理”延伸，与手术、放疗、ICI等形成协同，最终改善SCLC患者的生存预后，推动这一“难治性”肿瘤向“可治性”肿瘤转变。

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