作者：苏迎盈，李维丽，陈春林，厦门大学公共卫生学院，南方医科大学南方医院妇产科

子宫颈癌是威胁全球女性健康的第四大恶性肿瘤，高危型人乳头瘤病毒（high risk human papillomavirus，hr-HPV）持续感染是其主要病因。1976年，德国病毒学家Harald zur Hausen首次提出HPV是子宫颈癌病变主要诱因的假说，1983年在子宫颈癌活检标本中克隆出HPV16/18基因型，并经一系列研究证明了HPV感染导致了子宫颈癌的发生，由此，Harald zur Hausen在2008年获得了诺贝尔生理学或医学奖［1］。有研究通过猴肾细胞表达病毒衣壳蛋白来构建乳头瘤病毒颗粒，发现基于病毒样颗粒（Virus-like particle，VLP）的疫苗可在小鼠体内诱导产生特异性免疫应答。牛乳头瘤病毒和棉尾兔乳头瘤病毒动物感染模型证实了基于L1 VLP的疫苗是有效的预防性疫苗，这为HPV疫苗的开发提供了概念验证［2］。进一步的研究证实，接种HPV疫苗是预防HPV感染、子宫颈癌前病变和子宫颈浸润癌最有效且最具成本效益的措施之一。鉴于子宫颈癌现有高效且具有成本效益的防治措施，WHO提出2030年消除子宫颈癌全球战略目标，其中首要目标是让90%女性在15岁之前完成HPV疫苗接种。中国政府高度重视子宫颈癌防控工作，国家卫生健康委员会同多部门联合制订、印发了《加速消除宫颈癌行动计划（2023—2030年）》，提出持续推进适龄女孩HPV疫苗接种试点工作。截至2023年11月2日，全球共有135个国家和地区将HPV疫苗纳入免疫规划，但其中有超过75%是中高收入国家。HPV疫苗覆盖率在各地区间并不均衡，仍有许多女性未能接种HPV疫苗。我国引进HPV疫苗时间较晚，加之疫苗供应有限，覆盖率仍然处于较低水平；但随着国产自主研发HPV疫苗的陆续上市，我国HPV疫苗自主供应能力显著提升，极大地缓解了疫苗短缺的境况，使得我国有望快速推进子宫颈癌消除工作。

1  HPV疫苗国内外研发进展

截至2023年11月，全球已有6款HPV疫苗获批上市，分别为HPV16/18 2价疫苗（葛兰素史克的Cervarix®、厦门万泰的馨可宁®、玉溪泽润的沃泽惠®），HPV6/11/16/18 4价疫苗（默沙东的Gardasil®、印度血清研究所的Cervavac®）以及HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58 9价疫苗（默沙东的Gardasil®9），均以HPV L1 VLP作为抗原。最早获批上市的是默沙东4价HPV疫苗Gardasil®（2006年），其Ⅲ期临床试验研究结果显示，在16~26岁女性人群中，疫苗对HPV16/18型相关的子宫颈上皮内瘤变2级及以上的病变（cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or higher， CIN2 +）的保护效力为98.2%（95%CI 93.5%~99.8%），对HPV6/11/16/18相关的子宫颈上皮内瘤变1级及以上的病变（cervical intraepithelial neoplasia grade 1 or higher， CIN1 +）的保护效力为 96.0%（95%CI 92.3%~98.2%）。葛兰素史克的2价HPV疫苗Cervarix®也于次年上市，疫苗对CIN1 +和CIN2 +的保护效力分别为91.9%（95%CI 84.6%~96.2%）和94.6%（95%CI 86.3%~98.4%）。Gardasil®9于2014年在美国上市，一项在16~26岁的健康女性中开展的以Gardasil®为对照的Ⅲ期临床试验研究结果显示， Gardasil®9对HPV31/33/45/52/58型引起的CIN2+的保护效力为 96.7%（95%CI 80.9%~99.8%）［3］。2019年，首个国产HPV疫苗馨可宁®获批上市，临床试验数据显示其有效性不劣于或优于进口HPV疫苗。在中国18~45岁女性人群中，馨可宁®对HPV16/18相关的CIN1+和CIN2+的保护效力分别为100.0%（95% CI  70.0%~100.0%）和100.0%（95% CI 67.2%~100.0%）［4］。另一个国产疫苗沃泽惠®的临床研究数据尚未发表，根据其产品说明书，在18~30岁女性人群中，沃泽惠®对HPV16/18相关的CIN2+的保护效力为78.6%（95%CI 23.3%~96.1%）［5］。2022年，印度血清研究所的4价HPV疫苗Cervavac®通过与Gardasil®免疫原性非劣效终点在印度获批上市，目前尚无有效性数据报道［6］。2019年，葛兰素史克公司与厦门万泰正式签署协议，利用万泰公司的HPV抗原生产平台与葛兰素史克的佐剂平台，合作共同开发新一代9价HPV疫苗。目前该疫苗正在美国进行Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT05496231），有望以免疫原性终点获批上市。此外，目前我国HPV疫苗研发呈“井喷”状态，多家生物制药企业布局HPV疫苗管线，多款HPV疫苗处于临床试验阶段，其中有5款9价疫苗已进入至关重要的Ⅲ期临床试验阶段。我国已研发11价、14价、15价和17价等高价HPV疫苗，其中部分11价、14价HPV疫苗也于2023年进入Ⅲ期临床试验阶段。厦门大学研究团队基于结构疫苗学，设计并成功表达出三型嵌合病毒样颗粒抗原，为研制7种嵌合VLPs保护20种型别HPV感染的新一代HPV疫苗开辟了新途径，其与目前上市的预防性疫苗相比，在减少疫苗颗粒的种类、降低免疫剂量的同时拓宽了疫苗保护范围［7］。中国在第三代 HPV 疫苗的研发上已走在世界前列，迈出从“跟跑”到“领跑”的一大步。上述预防性HPV疫苗均以L1 VLP做为抗原，也有科学家将目光投向不同HPV型别中高度保守的L2衣壳蛋白，以期开发广谱保护性HPV疫苗。然而，在开发基于L2蛋白的广谱疫苗的道路上存在许多亟待解决的难题，例如；L2蛋白诱导产生的中和抗体滴度远低于L1 VLP抗原，L2蛋白作为疫苗抗原的安全性仍待观察，在HPV L1 VLP上插入L2肽段会降低嵌合VLP的热稳定性等。当前基于L2蛋白的预防性疫苗研发仍主要集中于通过分子内佐剂、载体展示、表位串联等方式提高其诱导产生的中和抗体滴度上［7］。L2蛋白能否成为下一代HPV疫苗仍待进一步探索。

2  HPV疫苗的安全性

HPV疫苗在适龄女性中的大规模接种使其安全性成为社会共同关注的问题。疫苗的安全性评价数据主要来自上市前的临床试验和上市后的不良反应监测系统。目前已上市HPV疫苗均在临床试验中显示出良好的安全性，上市后监测系统也为疫苗安全性提供了重要的补充数据，进一步验证了HPV疫苗的安全性。

2.1  上市前临床试验安全性评价  疫苗在上市前需经过严谨的随机、对照、盲法设计的临床试验以评价其安全性。临床试验结果显示HPV疫苗接种可能会引起不良反应，但绝大多数反应轻微且很快恢复。疫苗组局部不良反应通常较安慰剂组发生率更高，但两组全身不良反应、新发慢性疾病发生率相似，极少报道与疫苗相关的严重不良反应。十分常见（≥10%）的局部不良反应多为接种部位疼痛、红斑、肿胀，全身不良反应多为发热、疲劳、肌痛、头痛；常见（1%~10%）的局部不良反应多为接种部位硬结、瘙痒，全身不良反应多为腹泻、恶心、呕吐等［5］。

2.2  上市后安全性评价  疫苗在更广泛的人群中使用可能会出现未曾发现的或罕见的副反应，上市后安全性评价十分重要。通过对疫苗进行持续的安全性监测，可以发现并及时处理可能存在的安全问题。HPV疫苗自上市以来，全球已应用超过5亿支，全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）对 HPV 疫苗的安全性进行定期审查，未发现任何安全问题［8］。多国通过主动监测和被动监测系统收集并审核了疫苗接种后的安全性数据，发现HPV疫苗接种后的不良事件和严重不良事件发生率与同年龄段群体接种其他上市后疫苗后的发生率相当。中国国家免疫监测系统的数据也与其他研究中的安全性数据保持一致。在上市后的监测中，个别国家曾报道过HPV疫苗接种后发生复杂性局部疼痛综合征（complex regional pain syndrome，CRPS）和格林巴利综合征（guillain-barre syndrome，GBS）等罕见事件，但进一步的研究分析表明，这些事件在HPV疫苗接种者中的发生率与当地一般人群中的发生率相似。HPV疫苗在上市后真实世界数据进一步确证了HPV疫苗的安全性［9］。

2.2.1  妊娠结局  HPV疫苗在动物实验、Ⅲ期临床试验中均未发现对妊娠结局和新生儿健康的不良影响，但囿于伦理，并无在妊娠女性中进行的随机对照试验安全性结果。妊娠期女性接种HPV疫苗的安全性数据多来自于上市后监测和临床研究中少数意外接种疫苗的女性，妊娠期女性接种HPV疫苗的安全性数据较为有限。

美国疫苗不良事件报告系统（Vaccine Adverse Event Reporting System，VAERS）收集了从2014年12月到2017年12月期间82份孕妇接种Gardasil®9的报告，其中最常报告的妊娠不良事件为自然流产（3.7%）、阴道流血（2.4%），均未超出一般孕妇该不良事件的发生率［10］。Lipkind等［11］基于疫苗安全数据链（Vaccine Safety Datalink，VSD）进行了回顾性队列研究，发现在2007—2013年，有720名妇女在末次月经前后2周接种Gardasil®以及638名妇女在妊娠期间接种Gardasil®，结果显示在妊娠前或妊娠期间接种Gardasil®与不良妊娠结局无关，早产（7.9% vs. 7.6%）、出生缺陷（2.0% vs. 1.8%）等发生率与同期未接种孕妇的发生率相似。丹麦的一项队列研究发现，在孕早期意外接种Gardasil®的女性中，不良妊娠结局（包括严重出生缺陷、早产、低出生体重、胎龄较小、自然流产或死产等）的发生风险较未接种女性没有增加［12］。目前妊娠期HPV疫苗接种安全性证据仍存在局限性，缺少对在妊娠不同时间、不同剂量接种疫苗的女性的分析数据；且大多安全性证据来自观察性研究，在调整混杂因素方面存在不足，不能完全排除在妊娠某个阶段不良妊娠结局风险增加的可能性［13］。因此，WHO发表的HPV疫苗立场文件及我国HPV疫苗应用专家共识中，均不推荐妊娠期女性预防性接种HPV疫苗。文件指出，若近期准备妊娠，建议推迟至哺乳期后再行接种；若接种后意外妊娠，不需要终止妊娠，应暂停未完成剂次的接种［14］。

2.2.2  对卵巢功能的影响  卵巢HPV疫苗适用年龄为9~45岁，多为具有生育能力的育龄期女性。曾报道有极个别女性接种HPV疫苗后出现早发性卵巢功能不全（POI）的病例，这引发了公众关于HPV疫苗对生殖系统健康和生育能力影响的担忧［15］。

POI指40岁以下女性卵巢卵泡功能障碍或耗竭。在被动监测系统中，POI报告极为少见，2009—2015年，美国接种超6000万剂Gardasil®，VAERS共收到17份接种后POI报告，其中仅2份报告为经医生诊断的POI病例，其余15份报告均无足够的信息可以诊断为POI。在丹麦约100万女性的全国回顾性队列中，接种Gardasil®疫苗人群中POI、月经不调和闭经发生率与未接种HPV疫苗人群相比未显著增加［16］。美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）的临床免疫安全评估项目也回顾了有关HPV疫苗和POI的文献，目前的证据不足以支持HPV疫苗接种会导致POI［17］。

3  HPV疫苗接种策略

在我国HPV疫苗自主供应能力显著提升的背景下，疫苗覆盖率提升很大程度上取决于人们对疫苗接种的态度。民众对更高价态HPV疫苗的等待、对疫苗适用范围的疑惑都成为接种疫苗的阻碍。通过对HPV疫苗接种策略的介绍，为公众提供HPV疫苗接种建议，有助于提升公众接种疫苗意愿，提高HPV疫苗覆盖率。

3.1  HPV疫苗的选择  疫苗选择的重要指标包括安全性、有效性、可及性和可负担性。目前已上市疫苗的安全性在临床试验和真实世界中均得到了验证。Gardasil®9是已上市HPV疫苗中保护型别最多的疫苗，包含7种高危型HPV和2种低危型HPV，可预防约90%的子宫颈癌和尖锐湿疣，但其价格也是最为昂贵的。4价疫苗中包括HPV6、11、16、18共4种型别，其中HPV16/18为高危型别，可导致约70%的子宫颈癌，而HPV6/11为低危型别，主要引起生殖器疣等良性病变，价格次之。2价HPV疫苗主要保护HPV16/18感染和相关的子宫颈癌前病变及子宫颈癌，价格最低。在可获取且经济可负担的前提下，可优先考虑接种9价疫苗，4价HPV疫苗预防子宫颈癌的能力与2价HPV疫苗相当。从卫生经济学来看，个人接种国产2价疫苗花费最低，是预防子宫颈癌最具成本效用的选择。研究表明，在单性伴女性发生初次性行为后3年内，46%的女性发生了HPV感染，初次性行为至首次检出HPV感染的平均时间仅为2.6个月［18］。而HPV疫苗对已感染的HPV型别没有清除作用。因此，HPV疫苗最好在暴露于HPV感染危险之前接种。综上所述，在9价HPV疫苗供应不足的情况下，应优先选择可尽快接种的HPV疫苗，尽早接种，尽早获得保护。在经济条件有限的情况下，优先选择可负担的HPV疫苗；若供应充足，且经济条件可负担的情况下，可选择接种9价疫苗。

3.2  完成全程接种后是否可以再次接种更高价次的HPV疫苗  目前国外序贯研究有限，也尚无在中国人群中进行的、不同价态HPV疫苗序贯接种的安全性和免疫原性数据。在完成全程接种的人群中接种更高价态疫苗的免疫原性、抗体动力学、卫生经济学均有待进一步研究。2价和4价疫苗可以预防约70%的子宫颈癌，9价疫苗中的HPV31/33/45/52/58型别增加获益相对有限，加之当前疫苗产能并不充裕且价格高昂，暂不推荐完成全程接种的人进一步序贯接种9价HPV疫苗。

3.3  已感染过HPV的患者是否需要继续接种HPV疫苗      临床试验结果显示现有HPV疫苗对入组时已经发生的HPV感染无清除作用，也不会显著改变已有HPV感染的转归结局，但接种HPV疫苗对其他未感染的疫苗型别仍有保护效果。一项纳入7372例18~45岁中国女性的研究结果显示，约98.5%（3664/3719）的年轻女性和98.0%（3575/3648）的大龄女性未曾感染过HPV 16/18（Naive人群，即基线HPV DNA阴性且HPV中和抗体阴性），我国大多数女性能从接种HPV疫苗中获益［19］。因此，无论是否有HPV感染或细胞学是否异常，均推荐适龄女性接种HPV疫苗，且接种之前无需常规行细胞学及HPV检测。

3.4  大龄女性是否需要接种HPV疫苗  美国免疫实践咨询委员会2019年建议大龄女性由医生和个体根据自身情况决定是否接种HPV疫苗，但美国癌症协会基于美国HPV流行特征及疫苗成本效益评价等研究，在2020年提出不建议27~45岁人群接种疫苗。我国高危型HPV感染特征与发达国家存在较大差异，发达国家的HPV感染随年龄增长呈现“单峰分布”，在性生活开始后数年内达到高峰，而后快速下降并在大龄女性中保持较低感染率，而我国则呈现“双峰分布”，在大龄女性中出现第二高峰［20］。馨可宁®在中国人群中开展的Ⅲ期临床试验结果显示，馨可宁®对18~26岁和27~45岁易感女性的高级别生殖器病变和持续感染具有很高的疫苗效力［4］。结合我国女性高危型HPV感染流行病学特点和HPV疫苗在27~45岁女性中的保护效力，加之我国接种政策和子宫颈癌筛查覆盖率低等国情，27~45岁有条件的女性应积极接种HPV疫苗［14］。

3.5  配偶是否需要接种HPV疫苗  全球范围内，每年约有7万男性新发癌症病例与HPV感染有关，主要包括阴茎癌、肛门癌、口咽癌及其他头颈部肿瘤［21］。在我国男性中，每年约有10 000例新发癌症病例和5000例癌症死亡病例是由HPV感染所引起的［21］。既往多个临床研究已证明HPV疫苗在男性人群中具有良好的安全性、免疫原性和有效性［22-23］，全球已有58个国家将男性纳入HPV国家免疫规划。然而，由于缺乏HPV疫苗在中国男性人群中的确证性临床试验数据，中国尚未将男性纳入HPV疫苗的适应人群。HPV主要通过性传播，在男性人群中接种 HPV 疫苗不仅可以预防阴茎癌、肛门癌等多种癌症及尖锐湿疣，直接降低男性人群中 HPV相关疾病负担，而且同时还可间接保护其性伴侣［24-26］。因此，当HPV疫苗获批在我国男性人群中使用时，建议有条件的夫妻双方均应接种HPV疫苗。

参考文献略。

来源：苏迎盈，李维丽，陈春林.人乳头瘤病毒疫苗的研究进展和接种策略［J］.中国实用妇科与产科杂志2024,40(1)：18-22