众所周知，慢性肾脏病（CKD）的常见并发症为慢性肾脏病矿物质与骨异常（CKD-MBD），是CKD患者致残、致死等不良结局的重要原因之一。研究证实，维生素D可以有效降低CKD伴维生素D缺乏患者的甲状旁腺激素（PTH）水平、减少血管钙化进展风险，从而延缓CKD-MBD进展，改善最终预后。然而，维生素D是一个大家族，包含了天然维生素D、骨化二醇、骨化三醇等一系列的成员。那么，对于CKD/CKD-MBD伴维生素D缺乏患者而言，这些成员的功效都是一致的吗？

2022年11月11日，来自美国的研究团队在BMC Nephrology上发表了一项研究。该研究表明，与活性维生素D及其类似物（AVD）和天然膳食维生素D（NVD）相比，骨化二醇缓释剂（ERG）可有效提高25羟基维生素D水平，降低PTH水平，且不增加血钙。

研究设计

这是一项真实世界研究，研究数据来自于美国15个不同地区的肾内科诊所的诊疗数据库。入组患者满足以下4个条件，①CKD 3~4期成年患者，即估算肾小球滤过率（eGFR）在15~60ml/min/1.73㎡之间；②患者有继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）和维生素D缺乏；③患者有ERC、NVD或AVD治疗史，并在入组的前、后有≥6个月的医疗记录；④未接受肾脏替代治疗。共有1917例患者接受了筛选，最终，共计纳入376例患者。根据患者服用的维生素D类型，分为了ERC（n =174）、AVD（n =55）和NVD（n = 147）组。

研究主要终点为25羟基维生素D和PTH水平的变化。次要终点为血清钙和磷的水平变化。

研究结果

所有患者的基线年龄为69.5（SD：13.2）岁，185例（49.2%）男性，身体质量指数（BMI）为32.8（SD：15.2）kg/㎡，大部分（55.6%）患者的CKD病因为高血压，其次为糖尿病（38.9%）。204例（54.3%）患者为CKD 3期，172例（45.7%）患者为CKD 4期。各组患者的基线特征、服用维生素D及其类似物的剂量信息如下表（表1）所示。

表1 三组患者基线与用药信息

主要终点方面， ERC组患者的基线25羟基维生素D和PTH水平分别为20.3±0.7ng/ml和181.4±7.4pg/ml，随访23.4~28.8周后，25羟基维生素D水平升至23.7±1.6ng/ml（P ＜ 0.001），而PTH下降了34.1±6.6pg/ml（18.8%，P ＜ 0.001）。同时，并未发现患者血钙和血磷水平有显著变化。

AVD组患者的基线25羟基维生素D和PTH水平分别为23.5±1.0ng/ml和156.9±9.7pg/ml，随访21.3~24.5周后，仅发现25羟基维生素D提升了5.5±1.3ng/ml，然而PTH水平和血磷水平并无显著改变。值得注意的是，血钙水平显著提升了0.2±0.1mg/dl（p＜0.001）。

NVD组患者的基线25羟基维生素D和PTH水平分别为18.6±0.6ng/ml和134.8±6.8pg/ml，随访18.3~21.1周后，仅发现25羟基维生素D提升了9.7±1.5ng/ml（p＜0.001）。而PTH、血钙、血磷水平均无显著变化。

不论是随访后25羟基维生素D＞30ng/ml患者百分比，PTH下降率＞30%患者百分比，以及随访结束时25羟基维生素D＞30ng/ml，而基线时＜20ng/ml患者的百分比，ERC组都具有显著优势（图1）。

图1 随访后患者25羟基维生素D和PTH改变

备注：*号为P值＜0.05，**号为P值＜0.001。

讨论

在真实世界的临床环境中，ERC被发现是唯一能显著降低未透析CKD患者平均PTH的治疗方法。AVD未降低PTH水平有些出人意料，这可能与处方剂量不足相关。而NVD未降低PTH水平则在意料之中，究其原因主要与以下两点相关：第一，许多Meta分析表明NVD不能降低PTH，第二，NVD较难改善超重/肥胖患者的25羟基维生素D水平。而在美国，大部分CKD患者超重，本研究中也有部分患者处于超重/肥胖状态。

值得注意的是，ERC组患者25羟基维生素D平均增幅水平（23.7ng/ml）最大，显著优于AVD（5.5ng/ml）和NVD组（21.1ng/ml）。同时，在本项研究中，若增加ERC的剂量，不仅没有安全性问题，还能提升疗效。虽然增加AVD剂量也能提升疗效，但AVD组患者的血清钙水平有明显的小幅升高，这可能会增加CKD-MBD的进展风险。

目前的研究结果显示，对于SHPT、缺乏维生素D的3~4期CKD患者而言，ERC可以显著提升25羟基维生素D水平，降低PTH水平，且对血钙和血磷稳态无显著影响。

参考文献：

1. Germain MJ, Paul SK, Fadda G, et al. Real-world assessment: effectiveness and safety of extended-release calcifediol and other vitamin D therapies for secondary hyperparathyroidism in CKD patients. BMC Nephrol. 2022 Nov 11;23(1):362.

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