钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）是最常见的瓣膜性心脏病之一，其疾病谱囊括了从主动脉瓣硬化到可引起严重左室流出道梗阻的钙化性主动脉瓣狭窄（AS）在内的疾病。主动脉瓣硬化发生于主动脉瓣狭窄前，约有9%的主动脉瓣硬化会在5年内发展成主动脉瓣狭窄。基于人群的心血管健康研究表明，每年有1%-2%的主动脉瓣硬化会进展为主动脉瓣狭窄，其中75%的患者会出现心力衰竭并接受瓣膜置换手术治疗，或在2-5年内死亡。

由于经导管主动脉瓣植入术（TAVI）在高风险患者中的使用率增加，CAVD的死亡率有所降低。然而，预计到2050年，美国和欧洲需要行外科主动脉瓣置换术（SAVR）或TAVI的患者将增加2倍，疾病风险仍不容忽视。

CAVD疾病负担在老年人群中呈增长趋势，手术治疗在全球范围内的可及性存在差异，研发可有效延缓或阻止CAVD进展的药物治疗方案刻不容缓。近期，发表于《欧洲心脏杂志》的一篇综述总结了CAVD的发病机制、危险因素和药物治疗靶点。

发病机制

在临床前阶段，CAVD患者的左室流出道基本不受影响，但仍存在不良事件高风险，包括卒中、冠脉事件和过早死亡，可能是由共患率较高的冠状动脉硬化所致。随着CAVD进展，主动脉瓣口面积缩小引起的左室压力增高可引起左室壁的适应性结构改变，包括向心性肥厚和离心性肥厚。心肌重塑和心室肥厚可使冠脉血流储备逐渐减少，从而引起心内膜下心肌缺血、心肌细胞减少和纤维化，导致左室纵向应变能力减弱。

CAVD的分子机制和细胞机制如图1所示。内皮细胞受损可使免疫细胞、红细胞、低密度脂蛋白样颗粒及其货物蛋白（如自分泌运动因子和脂蛋白相关磷脂酶A2）的摄取增加。一氧化氮合酶的解耦联可使活性氧的生成增加，增强脂质的氧化修饰，促进内皮免疫细胞运输，诱导瓣膜间质细胞凋亡并产生凋亡体，进而形成钙和磷酸盐晶体沉积的病灶。

脂蛋白相关磷脂酶A2可水解氧化磷脂的酯键，而自分泌运动因子（由瓣膜间质细胞分泌）则可通过去除胆碱基团来催化溶血磷脂酸的合成。载脂蛋白C-Ⅲ（apoC-Ⅲ）可与钙化区共定位，促进线粒体应激，增加瓣膜间质细胞中的白细胞介素-6和骨形态发生蛋白-2的表达。基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶组织抑制因子的失衡可破坏细胞外基质稳态，促进瓣膜硬化，而骨形态发生蛋白-2则通过增加促成骨分化转录因子（如RUNX2）的表达，来促进瓣膜间质细胞的成骨分化。

浸润的肥大细胞可释放糜蛋白酶，促进血管紧张素Ⅱ的合成，从而增加瓣膜间质细胞介导的胶原蛋白生成，进而使主动脉瓣叶硬化。血管内皮生长因子的分泌可促进新生血管的形成，增强免疫细胞摄取和细胞因子分泌，从而促进纤维化和钙化反应。

图1 CAVD的分子机制和细胞机制

危险因素

CAVD的患病率随年龄增长而显著增加，年龄＞65岁人群的患病率＞25%，年龄＞85岁人群的患病率＞50%。CAVD的其他危险因素包括男性、二叶式主动脉瓣表型、血脂异常、高血压、糖尿病和体重指数增加。

药物治疗靶点

大多数接受瓣膜置换的患者已经存在心肌重塑，以及心绞痛、呼吸困难和运动耐量下降等症状。如能通过早期药物治疗延缓疾病进展，则可能降低患者的不良事件风险，改善临床结局。针对CAVD患者，目前的治疗靶点主要包括LDL-C、Lp(a)、基质gal蛋白、肾素-血管紧张素系统，以及与一氧化氮信号通路、磷酸盐/钙代谢有关的靶点。

1.低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）

尽管有大量证据表明LDL-C水平增高可导致CAVD，但设计良好的随机临床试验（包括SALTIRE研究、SEAS研究和ASTRONOMER研究）显示，强效降LDL-C治疗无法延缓CAVD的进展。此外，观察性研究显示，与Lp(a)相比，LDL-C与血流动力学改变的进展无明显相关性。总之，对于主动脉瓣狭窄患者，降LDL-C治疗的有效性尚不确定。

2.脂蛋白a

二尖瓣反流（MR）的里程碑式研究显示，脂蛋白a[Lp(a)]可导致CAVD。临床前研究显示，在瓣膜间质细胞导致的钙化中，Lp(a)起到了转运自分泌运动因子和氧化磷脂的作用。FOURIER研究的事后分析显示，PCSK9抑制剂或可提供保护作用，其机制可能在于降低Lp(a)达25%-30%、干预与瓣膜重塑直接相关的通路，以及降低LDL-C水平。

然而，若要降低冠状动脉疾病风险，还需要更显著地降低Lp(a)水平。靶向肝LPA mRNA的反义寡核苷酸药物具有进一步降低Lp(a)的潜力，相关的RCTs正在进行中。此外，由于Lp(a)水平增高（＞175 nmol/L）引起的主动脉瓣狭窄仅占7%，应避免使用单一的靶向Lp(a)的药物治疗。

3.基质gal蛋白

通过激活钙化抑制剂[如基质gal蛋白（MGP）]来延缓疾病进展，可能是未来的药物研发方向。动物研究显示，MGP失活突变使小鼠的瓣膜钙化显著增加。维生素K拮抗剂（VKA）可使MGP发生羧化反应。DANCAVAS研究显示，VKA可使主动脉瓣钙化风险增加，但该研究存在一定的局限性，这一结论还需要进一步研究的证实。

4.肾素-血管紧张素系统

血管紧张素Ⅱ在CAVD组织中大量表达，体外试验显示，血管紧张素Ⅱ可引起肌成纤维细胞激活和瓣膜间质细胞中的胶原沉积；体内试验显示，血管紧张素Ⅱ可导致瓣膜细胞外基质重塑和瓣叶增厚。2个独立的临床前模型显示，阻断血管紧张素Ⅱ-1型受体抗原（AT-1R）可减弱瓣膜间质细胞激活和主动脉瓣增厚。一些研究显示，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）具有抑制瓣膜重塑的疗效，而血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的作用则存在争议。

5.与一氧化氮信号通路有关的靶点

早期CAVD与系统性内皮功能失调有关，旁分泌一氧化氮（NO）信号失调可促进纤维化和钙化。HMR-1766是一种不依赖NO的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激活剂，心肌梗死小鼠模型显示，HMR-1766有抗纤维化的作用。评估HMR-1766对主动脉瓣硬化患者疗效的CAVS研究目前正在进行中。

6.与磷酸盐/钙代谢有关的靶点

有研究显示，骨代谢与CAVD的发病机制存在关联，然而，地舒单抗（Denosumab）和双膦酸盐并不能有效延缓CAVD的进展。SNF472是一种可选择性抑制羟基磷灰石晶体形成的药物。里程碑式研究CaLIPSO试验显示，SNF472可显著减少慢性肾脏病患者的主动脉瓣钙化积分，该药物对心血管终点的影响还需要进一步研究的证实。

参考文献：Kraler S, Blaser MC, Aikawa E, et al. Calcific aortic valve disease: from molecular and cellular mechanisms to medical therapy. Eur Heart J.2022 Feb 12;43(7):683-697. doi: 10.1093/eurheartj/ehab757. PMID: 34849696;PMCID: PMC8843796.

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