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原发性高草酸尿症（PH）是一种常染色体隐性遗传病，由于患者肝脏异常代谢，产生大量草酸盐，导致肾脏受累，早期特征性表现为显著的高草酸尿、反复发生的尿石症，晚期则容易出现终末期肾病（ESRD）。PH是一种罕见病，可分为3型。其中PH1型在欧洲发病率约为1-3例/百万人，而中国的PH患病率未见报道。

2020年，美国食品药品监督管理局批准Alnylam制药公司的RNAi药物Lumasiran作为首个治疗PH1型的药物。此药物是通过靶向影响乙醇酸氧化酶来减少肝脏草酸的产生，从而使PH1型患者获益。近日，Lumasiran临床三期研究结果在《新英格兰医学杂志》发表。

研究设计

本研究为多国、随机、双盲试验，总计39例PH1型患者（年龄≥6岁）入组，按照2:1的比例分为Lumasiran组和安慰剂组。Lumasiran按3mg/kg剂量给药，前3个月每月一次，但4月和5月不给药，并在第6个月再次给药。

主要试验终点为从基线到6个月时24小时草酸尿排泄的百分比变化。次要试验终点包括从基线到6个月时血浆草酸盐水平的百分比变化和6个月时24小时尿草酸盐排泄量不高于正常范围上限1.5倍的患者百分比。

研究结果

入组时患者部分基线信息如下:

主要试验终点方面结果是令人鼓舞的，24小时尿草酸盐排泄百分比变化的最小二乘均数差异（Lumairan组的值减去安慰剂组的值）为-53.5%（95% CI，-62.3至-44.8；P＜0.001）。与基线相比，Lumairan组的尿草酸盐排泄下降百分比的最小二乘均数为65.4%，安慰剂组为11.8%。并且，这种下降趋势在第一个月就已经出现，Lumasiran给药后24小时尿草酸盐排泄量的最大平均减少率为76.0%（范围，35.8%-93.6%）。

在次要终点方面，Lumasiran组也取得统计学上显著的结果，血浆草酸盐水平变化差异（Lumasiran组减去安慰剂组）为-39.5%。在Lumasiran组，84%的患者在第6个月24小时草酸尿排泄量不高于正常范围上限的1.5倍，而安慰剂组为0%（P <0.001）。

研究人员还对肾脏其他相关指标进行了分析。肾钙质沉积方面，Lumasiran组有3例患者得到改善，而安慰剂组没有患者得到改善，相反，还有1例患者的肾钙质沉积加重。此外，Lumasiran组肾结石事件率、eGFR也有所好转。

安全性方面，Lumasiran组和安慰剂组各有85%与69%的患者报告了不良事件。所有的不良事件都是轻度的，没有重度不良事件或死亡。Lumasiran组有1例患者，因为疲倦和注意力涣散，而提前终止了治疗。和安慰剂组相比，Lumasiran组最常见的不良事件是轻度注射相关不良事件（38%比0%），例如注射部位红肿、疼痛、瘙痒、不适。

总的来说，Lumasiran可以减少尿草酸盐排泄，从而缓解肾脏负担。大多数接受为期6个月Lumasiran治疗的PH1型患者，都能恢复正常或趋近正常。另外，其安全性与耐受性令人鼓舞，其不良事件多为和注射相关的不良反应。

参考文献：

1. Garrelfs SF, Frishberg Y, Hulton SA, et al. Lumasiran, an RNAi Therapeutic for Primary Hyperoxaluria Type 1. N Engl J Med. 2021 Apr 1.

2. 荆焰, 程震. 原发性高草酸尿症[J]. 临床内科杂志, 2012, 29(010): 719-720.

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