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病例报告显示，降糖药物钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂（SGLT-2i）的使用可能与Fournier’s坏疽（FG）的发生有关。由于FG是一种严重的外科急症，因此引起了人们对于SGLT-2i安全性的广泛关注。但实际上，目前有关SGLT-2i与FG发生风险的直接研究非常少，考虑到可能的混杂因素，上述论断并不能作为“因果”结论。那么，与其他常见的二线降糖药物相比，SGLT-2i是否真的显著增加了FG风险呢？一项发表于Diabetes Obes Metab（最新影响因子6.133）的研究或许能够给予我们一些参考。

Fournier’s坏疽简介

FG又被称为会阴部坏死性筋膜炎（NF），是一种具有潜在生命危险的、主要累及会阴及外生殖器的急性进展性坏死性筋膜炎，常波及会阴、生殖器及肛周，导致皮下小血管血栓形成（闭塞性动脉内膜炎），使皮肤发生坏疽。感染可沿着筋膜平面扩散，因此外部皮肤病变范围可蔓延很小而深面感染坏死组织却很广泛，从表面上看到的仅仅是“冰山露出水面的部分”。病变可于几个小时内自生殖器极其快速蔓延到会阴再到腹壁，需早期诊断、及时治疗。FG常由包括革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌在内的混合感染引起。大多数患者都有潜在的全身性因素包括：糖尿病、酒精中毒、营养不良、高龄、肥胖、肝硬化、结核、梅毒、HIV、免疫抑制状态。

2018年8月29日，美国FDA发布消息，提醒大家关注SGLT-2i类药物的此类罕见严重不良反应，并建议在SGLT-2i的使用过程中，若患者出现生殖器压痛、发红、肿胀或生殖器至直肠区域温度高于38℃的症状，应立即就医。

据报道，FG在普通人群中发病率很低（1.6例/10万人）。但在接受二线抗糖药物治疗的患者中，FG的发生率目前仍然不得而知。

研究描述

研究人员利用美国新泽西地平线蓝十字蓝盾保险索赔数据库，收集了2014-2017年因FG/NF住院的T2DM的患者的信息，将SGLT-2i与其他3类常用二线降糖用药——二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、磺脲类药物（SU）在FG/NF发生风险方面进行了对比。纳入的参与者均为各组药物的新使用者（在入组前的180天内未使用相关药物），有FG/NF病史的患者被排除在外。

研究结果

1.基线特征

经过筛选，共纳入67994名参与者。从年龄来看，SGLT-2i和GLP-1RA组的参与者比DPP-4i和SU组稍年轻（55岁vs. 59岁），各组中的男性比例略高于女性（60%）。尽管SGLT-2i和GLP-1RA的使用者年纪稍小，但共病比例更高，其中合并泌尿生殖道感染的比例更是远高于DPP-4i和SU使用者。此外基线时，SGLT-2i和GLP-1RA组在CVD、微血管疾病、肝病、肥胖、饮酒和感染性疾病患病率更高。

2. Fournier’s坏疽发病率

在所有参与者中，共计观察到34例FG/NF事件。SGLT-2i、DPP-4i、GLP-1RA和SU使用者的FG/NF发病率（95%CI）分别为0.61（0.17-1.57）/1000人年、0.43（0.19-0.86）1000人年、0.98（0.12-3.56）1000人年和0.71（0.40-1.02）1000人年。总体来看，与其他3类二线降糖药物相比，SGLT-2i使用者发生FG/NF的未调整RR为0.99（95%CI，0.35-2.81），并未发现显著升高（表1）。

表1 四种降糖药物FG/NF的发生风险

利用1:1倾向性评分匹配，研究人员分别将SGLT-2i与上述3种降糖药进行了“两两比较”。但仍然没有发现，相比其他三类降糖药（SU、GLP-1RA和DPP-4i），SGLT-2i会令FG/NF风险增加的证据，RR分别为0.96（95%CI，0.06-15.32），0.47（95%CI，0.04-5.13）和 1.81（95%CI，0.16-19.96）。但是需要指出的是，由于样本数量较小研究终点罕见，研究结果具有很大的置信区间，因此不能完全排除风险增加的可能。

表2 1:1匹配后四组参与者的FG/NF风险

讨论与总结

1.观察结果并不能确定SGLT-2i与FG存在“因果”关系

最近公布的一项基于FDA不良事件报告系统的分析发现，在2013-2019年期间，SGLT-2i使用者中共上报55例FG事件；而自1984年-2019年，其他二线降糖药物中仅报告19例，作者观察到SGLT-2i的使用与FG病例数量增加存在相关性。但是，由于存在多种混杂因素，实际上这并不能认为SGLT2i与FG之间存在因果关系，混杂因素包括，例如人们用药安全意识的增强，上报事件较以往更为积极，T2DM患者人数增加导致相关并发症的增加，由于SGLT-2i带来的显著心血管获益，处方率在此类患者中可能较高等。

2.SGLT-2i并未显著增加FG风险，获益远大于风险

分析表明，使用二线降糖药物的T2DM患者发生FG/NF的风险非常低，与其他3种（SU、GLP-1RA和DPP-4i）二线抗糖药相比，SGLT-2i的使用并没有显著增加FG/NF风险。不过，考虑到少数终点事件产生了广泛的置信区间，因此不能完全排除风险增加的可能。

由于FG的发生率较低，关于SGLT-2i与FG相关性的研究成果很少。目前，只有一项有关SGLT-2i的心血管结局试验——达格列净对心血管事件的影响（DECLARE-TIMI 58）试验，报告由于严重生殖道感染而停药的比例，达格列净组中比安慰剂组更常见（0.9% vs. 0.1%，P＜0.001），然而发生FG事件的比例依旧很低，达格列净组发生1例（0.01%），安慰剂组发生5例（0.06%）。

考虑到使用降糖药物与发生FG/NF不良反应事件存在可能性，因此应采取相应的策略来监测和预防，但是目前仍然没有足够的证据表明，FG/NG的发生与SGLT-2i的使用有显著的独立相关性。研究已经证实，在具有心血管高危风险的T2DM患者中应用SGLT-2i（恩格列净/卡格列净），可显著降低主要心血管不良事件和肾脏事件复合终点发生发展的风险，也可显著降低心衰患者住院率。同时，随着3种SGLT-2i类药物以较低价格进入医保，在医生的指导下，我国糖尿病患者可以放心的享受此类药物带来的健康获益。

参考资料：

[1] Petruski-Ivleva N, Schneeweiss S,Eapen S, Rajan A, Jan S. Fournier's gangrene in patients withtype 2 diabetes using second-line antidiabetic medications.Diabetes Obes Metab. 2019;1–5. https://doi.org/10.1111/dom.13886

[2]https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-rare-occurrences-serious-infection-genital-area-sglt2-inhibitors-diabetes

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