作者：孙 笑，时春艳，北京大学第一医院妇产科

未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membrane，PPROM）是指在妊娠37周前在临产前胎膜发生破裂。未足月单胎妊娠胎膜早破发生率为2%～4%，双胎妊娠PPROM发生率为20%以上，PPROM是早产的主要原因之一［1-3］。PPROM所致的早产占总早产的30%～40%。胎膜早破（PROM）的诊治，尤其是PPROM的处理策略，一直是产科临床工作中的棘手问题。2015年中华医学会妇产科学分会产科学组参考国外指南和国内具体情况发布了PROM的诊治指南［2］，指南中依据不同孕周的PPROM给出了处理的原则，特别建议对于PPROM监测感染征象，及时发现和诊断绒毛膜羊膜炎，对所有的PPROM在第一时间内应用抗生素预防感染。但限于指南的原则性和篇幅，没有深入探讨抗生素使用。本文将结合现在的研究进展进一步深入探讨在临床实践中抗生素的使用时机、应用方法、抗生素的种类、应用的时限及应用抗生素对母胎结局的影响。

1    PPROM病因及发生早产的可能机制
       

PPROM有诸多高危因素和病因。亚临床宫内感染和近宫颈内口处胎膜的局部炎症是PPROM的主要原因。具有下述高危因素者更容易发生PPROM。这些高危因素同时是亚临床宫内感染的高危因素和可能的原因。母体的高危因素有反复阴道流血、阴道炎、慢性疾病如结缔组织疾病长期应用激素、腹部创伤、腹腔内压力突然增加（剧烈咳嗽、排便困难）、吸烟、药物滥用、营养不良、前次妊娠发生PPROM、妊娠期性生活频繁等。子宫及胎盘因素有子宫畸形、胎盘早剥、宫颈机能不全、子宫颈环扎术后、宫颈锥切术后、子宫颈缩短、先兆早产、子宫过度膨胀（羊水过多、多胎妊娠）、头盆不称、胎位异常等［1-3］。
       

炎症导致破膜和早产的可能的机制是：炎症或阴道微生态的异常，pH＞4.7，酸性环境改变的状态下，一方面病原菌增生并极易上行感染，另一方面局部阴道上皮细胞分泌细胞外基质蛋白酶诱导剂增多，导致基质金属蛋白酶（MMPs）合成增多和活性增强，MMPs可促进宫颈及胎膜中胶原蛋白和明胶等细胞外基质降解，使胎膜脆性增加，从而导致PPROM和早产，病原菌上行进入宫腔，通过机体的炎性反应使许多细胞因子分泌增加，诱导MMPs产生并激活前列腺素（PG）分泌和合成，引起宫缩导致早产［4-5］。临床资料显示，PPROM一旦发生，50%的孕妇会在7 d内分娩［1，6］。

2    抗生素的使用

2.1    为什么使用抗生素    未足月胎膜早破与宫内感染互为因果。一方面生殖道炎症是胎膜破裂的主要原因，另一方面破膜后防御屏障被破坏，病原菌则更易上行感染。研究发现在破膜发生后，行羊膜腔穿刺进行相关的感染指标检测和病原菌的培养，30%～50%的PPROM羊膜腔内可以找到感染的证据［7］。PPROM者病原微生物培养的阳性率为32.4%，完整胎膜自发性早产者阳性率仅为12.8%［8］。随着胎膜早破的发生，如果不进行抗炎治疗上行性的细菌侵袭可以导致60%的宫内感染［8］。
       

针对PPROM处理的指南中建议在PPROM发生后应第一时间应用抗生素［1-3］。其应用目的有三：一是治疗急性绒毛膜羊膜炎或亚临床感染，防止亚临床感染进一步发展为严重的感染。二是预防绒毛膜羊膜炎及胎儿的宫内感染。对于绒毛膜羊膜炎在先，胎膜早破在后或发生胎膜早破后有明确的感染证据，如孕妇体温异常升高伴有血常规异常等应用抗生素的目的则是治疗而不是预防。而对于无明确的感染证据的PPROM孕妇应用抗生素的目的则是预防母胎感染特别是上行感染或防止亚临床感染进一步发展为严重的感染。三是可以预防母体子宫内膜炎和严重的产褥感染。但即使应用抗生素，胎盘组织病理性绒毛膜羊膜炎的发生率仍随着破膜时间的延长而增加，破膜时间超过72 h后分娩者胎盘组织病理性绒毛膜羊膜炎是破膜24 h内分娩者的3倍之多［9］。

2.2    选用何种抗生素及使用时限    目前并无一致定论，但建议使用广谱抗生素。各国指南均建议应用青霉素类和红霉素类抗生素［1-3］。氨苄青霉素除了对常见病原菌如许多需氧革兰阴性杆菌和部分厌氧菌有效外，主要是针对无乳链球菌，即B族溶血性链球菌，到目前为止尚未发现无乳链球菌对青霉素耐药问题［10-11］。红霉素或阿奇霉素除了对常见的病原菌有效外则主要是针对支原体感染。阿奇霉素特异地覆盖脲原体，而脲原体是在这种情况下引起绒毛膜羊膜炎的重要原因。阿奇霉素也可覆盖沙眼衣原体，沙眼衣原体是出现新生儿结膜炎和肺炎的重要原因。
       

在宫内感染病原微生物的培养中支原体的培养阳性率高达47%［12］，尽管普通孕妇中阴道和宫颈分泌物中支原体的定植与早产关系不大，但是支原体仍然是导致新生儿不良结局的重要病原菌［13］。细菌类的病原菌中无乳链球菌为第1位，其次为大肠埃希菌和肠球菌［12］。无乳链球菌是导致胎儿宫内感染和新生儿早发败血症的主要病因，PPROM孕妇中的早产儿发生早发败血症的概率远高于足月分娩者。但通常情况下，PPROM的感染常为多种微生物混合感染［7-8］。
       

基础科学研究阐述了生殖道支原体在早产发病机制中的重要性，并帮助解释了红霉素和阿奇霉素等药物在延长潜伏期以及减少新生儿的感染和损伤发生率方面有效的原因［14］。此研究中，16只长期仪器监测的猕猴接受了羊膜腔内微小脲原体接种。宫缩开始以后6只没有治疗，5只静脉使用阿奇霉素治疗10 d，5只阿奇霉素联合使用地塞米松和吲哚美辛治疗10 d。阿奇霉素显著延长妊娠时间约7 d，显著降低羊水中的脲原体菌落计数，降低羊水中的促炎细胞因子浓度。阿奇霉素联合组并不显著延长孕周，但能降低羊水中的菌落和促炎细胞因子浓度。

许多临床随机对照试验（RCT）证实了氨苄青霉素联合红霉素在改善PPROM母儿结局的有效性［15-18］。一项包括22个关于PPROM应用抗生素预防治疗的随机对照研究的系统综述［15］，共包括6800例孕妇和新生儿，应用抗生素的方案为：氨苄青霉素＋红霉素联合静脉滴注48 h后改阿莫西林和肠溶红霉素口服5 d。具体用量为，氨苄青霉素2 g+红霉素250 mg每6 h 1次静脉滴注48 h，阿莫西林250 mg联合肠溶红霉素333 mg每8 h 1次口服连续5 d。结果显示：应用抗生素组产妇绒毛膜羊膜炎发生率显著下降（RR 0.66，95%CI 0.46～0.96），破膜后48 h内和7 d内分娩率显著下降（RR 0.71，95%CI 0.58～0.87和RR 0.79，95%CI 0.71～0.89），新生儿感染率显著下降（RR 0.67，95%CI 0.52～0.85），新生儿头颅超声异常率显著下降（RR 0.81，95%CI 0.68～0.98）。肺表面活性物质应用显著减少（RR 0.83，95%CI 0.72～0.96）。应避免使用氨苄青霉素+克拉维酸钾类抗生素，因其有增加新生儿发生坏死性小肠结肠炎的风险（RR 4.72，95%CI 1.57～14.23）［15-16］。青霉素过敏的孕妇，可单独口服红霉素 ［1-3］。由于阿奇霉素服用方法简单、胃肠道耐受性更好、成本效益更高且疗效相似，故可以考虑用阿奇霉素代替红霉素治疗。加拿大妇产科学会《早产胎膜早破抗生素应用指南》认为，PPROM是否积极应用抗生素治疗与孕周相关，感染的风险与早产的风险需衡量［3］。孕周小于32周者应用抗生素治疗的益处更为明显，同时建议PPROM孕妇应行中段尿培养，筛查无症状菌尿、性传播疾病和B族溶血性链球菌（GBS），阳性者应给予合理的抗生素治疗［3，17-18］。

2.3    关于预防GBS感染的问题    PPROM是GBS上行母胎感染的高危因素。中国孕妇带菌率约为10%，GBS导致的新生儿早发败血症是不容忽视的问题［19］。对PPROM孕妇建议行阴道下1/3及肛门分泌物的GBS培养。如果GBS培养阳性，即使之前已经应用了广谱抗生素，一旦临产，应重新给予抗生素治疗，首选青霉素，如果青霉素过敏可选用克林霉素、红霉素或头孢菌素类抗生素预防GBS垂直传播［10-11］。青霉素为首选药物，如果青霉素过敏则用其他敏感的抗生素［1-3，10-11］。预防GBS感染的抗生素用法：（1）青霉素G首次剂量480万U静脉滴注，然后240万U/4 h直至分娩；或氨苄青霉素，负荷量2 g静脉滴注，然后每4 h 1 g的剂量静脉滴注直至分娩。（2）对青霉素过敏者则选用头孢唑啉，以2 g作为起始剂量静脉滴注，然后每8 h 1 g 直至分娩。（3）对头孢菌素类过敏者则用红霉素500 mg，每6 h 1次静脉滴注；或克林霉素900 mg静脉滴注，每8 h 1次［10-11］ 。（4）如果对克林霉素或红霉素不敏感，建议万古霉素1 g静脉滴注，每12 h 1次，直至分娩。

2.4    关于临床绒毛膜羊膜炎的抗生素治疗    临床绒毛膜羊膜炎是PPROM常见病因或并发症。主要临床表现为母体体温升高，伴有白细胞增多，母胎心率增快等。国内指南建议的诊断标准为母体体温升高（体温≥37.8℃）同时伴有下述2个或以上的症状或体征可以诊断羊膜腔感染。脉搏增快（＞100次/min）、胎心率增快（＞160次/min）、子宫底压痛、分泌物异味、白细胞升高（WBC计数＞15×109/L，或核左移）。最近美国国立儿童健康与人类发育研究所（NICHD）提出应用“子宫内膜炎症或感染（intrauterine inflammation or infection or both）”简称为“TRIPLE I”替代“绒毛膜羊膜炎（chorioamnionitis）”一词，并提出更加严格的诊断标准，体温升高的标准为39℃，如果低于39℃，则至少间隔半小时体温超过38℃才能诊断为体温升高或发热，必须伴有上述指标中的一项才可考虑为“TRIPLE I”，启动抗生素的治疗，这主要是为了最大程度的减少胎儿宫内抗生素的暴露［20］。如果PPROM伴有临床绒毛膜羊膜炎则不宜期待，应积极抗生素治疗的同时终止妊娠。需要注意的是在此情况下抗生素的应用则应调整，必要时应使用更广谱的抗生素，特别是针对大肠埃希菌的治疗。这也是在2015年国内的指南中强调的根据个体情况使用抗生素的原因［2］。

总之，PPROM是早产的重要原因，感染是PPROM的首要病因，PPROM与宫内感染互为因果。在适于期待保胎的孕妇中应用抗生素改善预后，体现在延长了孕周，特别是降低了7 d内分娩率，并改善了近期的母儿并发症，如减少了新生儿感染率、减少了新生儿呼吸支持率及肺表面活性物质的使用等，降低了母体产褥感染的发生率。但是追踪到7岁，相比于无抗生素应用者无不良影响亦无显著益处［20-21］。虽然目前无明确的关于抗生素宫内暴露是否对子代有不良影响的研究，但这方面问题仍然值得关注，在临床实践中要严格掌握指征，规范使用抗生素，极大程度的避免无指征抗生素的应用。

参考文献：略

来源：孙 笑，时春艳，未足月胎膜早破抗生素使用[J].中国实用妇科与产科杂志，2018，34（2）。

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