作者：刘姝雅，贾静，武警总医院口腔科；郭亚娟，国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心

围绝经期一般发生在45-55岁的妇女中,其本质是卵巢功能动态衰退的过程。围绝经期妇女除了伴有全身典型的更年期症状，如潮热，出汗等，口腔可出现口干，舌黏膜烧灼感，牙龈炎症加重等情况。围绝经期伴有口干症状的妇女往往存在唾液分泌异常现象，如唾液分泌速率显著降低，唾液分泌成分改变，口腔内pH值降低等。采用去卵巢大鼠模型模拟围绝经期妇女的研究显示，唾液腺的形态结构发生了变化，如腺泡、导管数量减少，细胞内亚结构受损等。

近来，不少研究从唾液腺细胞凋亡、血管功能以及离子通道等方面，对围绝经期口干症的发生机制进行了探讨。本文主要对围绝经期唾液腺结构功能的改变以及围绝经期口干症的发生机制进行综述。

1.围绝经期唾液腺功能的改变

临床研究发现，50%以上围绝经期女性有自觉口干症状，唾液分泌总量明显下降，静息唾液流速及非静息流速均显著降低，唾液粘稠度升高。受唾液流速降低影响，唾液中碳酸氢盐的释放减少，导致唾液pH值降低。此外，围绝经期妇女唾液中的组成成分也发生改变，如与系统性疾病有关的生物标记物嗜铬粒蛋白A及皮质醇的含量上升，Na+、Cl-、Ca2+含量明显升高等。唾液功能减退导致的唾液分泌量及成分的改变，可引起咀嚼吞咽困难、味觉异常、龋齿及牙周病等多种口腔问题，使得口腔自我保护能力减弱。

2.围绝经期唾液腺形态结构的改变

通过比较去卵巢大鼠与正常大鼠唾液腺组织形态结构发现，在去卵巢大鼠的腮腺及下颌下腺中，腺泡细胞及导管数量较正常大鼠明显下降，分泌导管管腔明显扩张，周围胶原纤维含量升高，出现血管栓塞现象。电镜下见腺泡细胞内线粒体膨胀，核膜碎裂，凋亡细胞增多。补充雌激素能够有效恢复大鼠腮腺及下颌下腺组织形态结构。围绝经期唾液腺组织形态变化与围绝经期泪腺的变化类似，电镜下可见去卵巢大鼠泪腺腺泡细胞中线粒体膨胀溶解，内质网扩张变薄，排列紊乱，细胞凋亡增多现象，补充雌激素能够恢复线粒体形状，并使得细胞凋亡减少，但泪腺腺泡细胞中的内质网损伤并未得到恢复。雌激素主要通过与雌激素受体结合发挥作用。在泪腺腺泡细胞中雌激素对内质网和线粒体的影响不同，与雌激素受体在不同细胞器中表达含量差异有关。

3.围绝经期口干症发生机制

3.1细胞凋亡

细胞凋亡主要有以下途径：细胞外信号调节蛋白激酶（Extra-cellular signal regulated proteinkinase，ERK1/2）、c-JunN-末端激酶（c-JunN-terminal kinase，JNK）、p38、ERK3/4和ERK5亚家族。雌激素可通过影响ERK途径引起细胞增殖、分化以及血管扩张等生物学效应。在不同的细胞中，雌激素可通过对JNK的不同作用，进而调节细胞凋亡、癌症发生等生命现象。此外，雌激素还可通过影响PI3K途径活化Akt，使磷酸化凋亡蛋白Caspase受抑制，同时还阻止了FasL的表达，从而抑制细胞凋亡。雌激素对唾液腺具有保护作用，低雌激素状态下会造成唾液腺中RbAp48mRNA的过表达，E2F-1及ARF表达升高，导致p53升高，从而促进细胞凋亡。

给予唾液腺细胞雌激素刺激后，与细胞凋亡有关的Fas表达量显著下降，凋亡的唾液腺细胞数量减少，提示雌激素具有抑制唾液腺细胞凋亡的作用。除以上细胞凋亡途径外，低雌激素还可通过影响超氧化物歧化酶（Cu，Zn-SOD）引起细胞凋亡，造成唾液腺的损伤。人体内的Cu，Zn-SOD是机体内存在的天然的超氧自由基清除因子，发挥抗氧化作用。在去卵巢大鼠的腮腺中，Cu，Zn-SOD阳性表达率明显低于正常雌性大鼠，经雌激素治疗后Cu，Zn-SOD的表达率升高，提示雌激素降低可造成腮腺的抗氧化能力下降，超氧自由基诱导的细胞凋亡作用增强。

3.2血管收缩舒张作用

唾液腺中血流丰富，是研究血管生物学的一个理想模型，交感神经与副交感神经共同调控唾液腺分泌唾液的同时还影响其中血流的变化。当交感神经兴奋时，血管收缩，唾液中蛋白质分泌量增多；副交感神经兴奋时，血管舒张，唾液分泌量增多。一氧化氮（NO）是一种血管内皮舒张因子，已被证实与雌激素降低导致的血管收缩舒张作用有关。与雄性动物相比，在雌性的唾液腺中经副交感神经NO/PGI2途径介导的血管舒张作用更为重要。去卵巢术3周后大鼠下颌下腺内血管对来自副交感神经刺激的反应减弱，补充雌激素能有效逆转这一现象,雌激素能通过特异性作用于NO/PGI2途径从而调控唾液腺中血管收缩与舒张之间的平衡，进而在一定程度上对唾液腺分泌功能产生影响。

既往研究发现雌激素可通过NO/PGI2途径调节心血管的收缩舒张作用，进而保护心血管系统。与心血管反应类似，雌激素可通过介导血管内皮舒张因子NO途径影响唾液腺中血管功能，使得唾液腺分泌发生变化。

3.3N-myc下游受调节基因（NDRG2）

动物实验显示，雌激素水平降低可通过影响NDRG2调控的钠钾泵（Na+/K+-ATPase）途径造成唾液分泌减少，继而诱发口干症状。NDRG2在人唾液腺组织中存在较高的表达。体外细胞实验研究发现雌激素可通过与雌激素受体β（ERβ）结合形成转录因子复合物，并特异地通过NDRG2上游调控区的雌激素反应元件来调控NDRG2的表达，证实了NDRG2为雌激素的靶基因。在口腔黏膜及唾液腺组织中均分布有雌激素受体，其中在唾液腺中主要以ERβ分布为主。雌激素可通过ERβ介导NDRG2/Na+/K+-ATPase途径，在蛋白表达水平上调控唾液腺分泌功能。

Li等通过建立去卵巢大鼠模型研究发现雌激素缺乏将造成NDRG2在转录及蛋白水平的表达降低，进而导致Na+/K+-ATPase和上皮细胞钠通道（EnaC）表达降低，唾液重吸收受阻，造成唾液分泌减少及口干症状，而给予去卵巢大鼠雌激素及颈部皮下注射NDRG2腺病毒治疗均可使大鼠唾液分泌速率升高，饮水量降低，口干症状得到改善。综上所述，围绝经期唾液腺表现为形态结构受损，唾液分泌减少，口腔内pH值降低，唾液成分改变，以上现象与低雌激素状态下唾液腺中腺泡细胞凋亡增多，血管舒张与收缩失衡及离子通道异常等多方面因素有关。此外，处于围绝经期年龄段的妇女，其患高脂血症、糖尿病、高血压的风险增高，这些代谢性疾病往往也伴随口干症状。

部分围绝经期妇女受全身性疾病影响，需要服用一些与治疗系统性疾病有关的药物，如阿司匹林，钙通道阻滞剂及降血糖药物等，也可成为导致唾液分泌减少及唾液成分改变的潜在危险因素。受内分泌改变的影响，围绝经期口干症的发生机制十分复杂。有关围绝经期唾液腺形态功能的研究已得到不断完善，针对围绝经期口干症可能发生机制的探索还在不断深入。

本文从唾液腺形态结构、细胞凋亡、血管功能等角度对围绝经期唾液腺结构功能和围绝经期口干症的发生机制进行综述，为深入研究围绝经期口干症的发生机制提供线索，同时为围绝经期口干症的治疗提供新的思路。

来源：口腔颌面修复学杂志2017年3月第18卷第2期

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