作者：武汉大学中南医院脊柱与骨肿瘤科     栾天

SAPHO综合征是一种以皮肤病和骨关节症状为主要表现的综合征。该疾病可在任何年龄段出现，多见于40~50岁成年病人，女性多于男性，偶见于青少年及儿童。SA⁃PHO综合征的五个特征性疾病包括滑膜炎（Synovitis）、痤疮（Acne）、脓疱病（Pustulosis）、骨肥厚（Hyperostosis）和骨髓炎（Osteomyelitis），上述病变可单独或合并发生，或多种疾病前后发生，且常为慢性病程，并呈现出持续或偶然性发作的表现，伴有发作期及缓解期，最终临床表现的严重程度受位置、范围及疾病活动度的影响。本文旨在对SAPHO综合征的诊疗方案进行总结。

文献检索策略

本文以“SAPHO综合征”“生物制剂”“治疗进展”为关键词在中国知网和万方数据库中展开检索；以“SAPHOsyn⁃drome”“biologicalagent”“treatmentprogress”为关键词在PubMed、WebofScience中进行检索。文献的纳入标准：①研究内容涉及SAPHO综合征；②发表在学术期刊的论著和综述以及相关的学位论文；③研究内容相似的文献中，优先选择有高证据等级的文献。排除标准：①中文和英文以外其他语种的文献；②文献类型为评论、会议论文；③重复发表的文献和无法获取全文的文献。本文一共检索到中文文献93篇（中国知网85篇，万方8篇），英文文献1308篇（PubMed860篇，WebofScience448篇）。经筛选后最终有46篇英文文献纳入（图1）。

病因及发病机制

SAPHO综合征的发病机制可能是多因素的，涉及遗传、感染和免疫过程的共同作用，但其具体机制仍不明确。在遗传方面，研究提示SAPHO综合征可能与某些人类白细胞抗原（HLA）基因相关，如HLA⁃A26、HLA⁃B27、HLA⁃B39和HLA⁃B61等，Hurtado⁃Nedelec等的研究表明1号和18号染色体上的LPIN2、脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白2和核苷酸结合寡聚化结构域2基因导致的症状与SAPHO综合征具有相似的临床表现，但这些基因与SAPHO综合征的发病无直接关联。此外，一些核苷酸多态性（MDM2T309G、p53G72C、rs6908425和CDKAL1T＞C）被认为与SA⁃PHO综合征相关，但缺乏有力证据支持这一假设。感染被认为是SAPHO综合征发展过程中最重要的诱发因素之一。研究发现42%的SAPHO综合征病人骨骼或关节病变部位的组织样本中存在微生物感染，包括痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌、副流感嗜血杆菌、梅毒螺旋体和放线菌等，其中，痤疮丙酸杆菌是最可能的致病微生物。这表明它们可能在SAPHO综合征的发病中起促进作用。一项实验研究表明，将痤疮丙酸杆菌注射到大鼠的关节区域会导致关节区域的侵蚀以及滑膜细胞的增殖。研究发现，SAPHO综合征病人体内清除痤疮丙酸杆菌的自然杀伤（NK）细胞水平低于健康人群，同时负责清除细菌的叉头框蛋白O1（FOXO1）也受到抑制，推测可能因基因或分子缺陷阻碍了对痤疮丙酸杆菌的消除，导致痤疮丙酸杆菌在体内快速增长，并产生各种酶和代谢物，直接或间接地损害宿主细胞。同时，痤疮丙酸杆菌还可能激活补体系统，从而释放白细胞介素-1β（IL⁃1β）、IL⁃8、IL⁃17A和肿瘤坏死因子（TNF⁃α）等炎性因子，这些炎症因子将通过体液免疫或细胞免疫的途径引发炎症反应，促进SAPHO综合征的发生。

临床表现

SAPHO综合征主要影响骨骼、关节和皮肤。

骨关节病变     骨与关节症状是SAPHO综合征的关键临床特征，所有病人均会出现，无论是否伴有皮肤表现。骨与关节的受累可表现为骨髓炎、骨肥厚、滑膜炎或这些症状的组合。附着点炎，即肌腱在骨附着点处的炎症，也是SAPHO综合征病人的重要临床发现。骨髓炎的特征是病变部位压痛或肿胀，炎症可累及骨皮质、骨髓质。骨肥厚是指骨内膜或骨膜反应导致的骨质过度增生。骨与关节受累的部位最常见于前胸壁、中轴骨（脊柱和骶髂关节）、外周关节、下颌骨、四肢长骨和骨盆。前胸壁受累是SAPHO的特征性表现，见于65%~90%的病例。在前胸壁区域，主要累及肋骨、胸锁关节和肋锁韧带。其发展可分为三个阶段：第一阶段是肋锁韧带的局限性附着点炎；第二阶段是出现胸锁关节溶骨性和硬化性改变，并累及周围结构；最后阶段是相关区域出现骨硬化和骨肥厚。约半数病人存在中轴骨受累，可累及脊柱或骶髂关节，其中胸腰椎最常受累。骶髂关节炎发生率约为三分之一，常引起腰部或臀部炎性疼痛，其发生率高于腰椎受累。骶髂关节受累通常表现为单侧骨髓炎，随病程进展可伴发滑膜炎。外周关节受累的主要表现是关节炎，可累及膝、髋或踝关节。受累模式多为单侧，通常为非侵蚀性，但部分病例也可出现关节周围骨质减少、侵蚀和关节间隙变窄。下颌骨受累发生率约为10%，常累及下颌体，临床表现为复发性无菌性骨髓炎。胫骨和股骨受累在长骨中最为常见。此外，骨盆和耻骨联合受累也是骨与关节受累的表现之一。

皮肤病变     SAPHO综合征的皮肤表现主要包括掌跖脓疱病和严重痤疮，包括聚合性痤疮、暴发性痤疮或化脓性汗腺炎。女性比男性更常出现掌跖脓疱病，而男性更常表现出严重形式的痤疮。其他较少见的表现包括坏疽性脓皮病，亦有报道称可出现不同形式的银屑病、Sweet综合征和Sneddon⁃Wilkin⁃son病。皮肤病变的严重程度可能有所不同，约50%的病人皮肤病变可在关节炎发作之前、之后或同时出现。约70%的病人，皮肤病变在骨关节症状出现前或出现后约2年内发生，而Hayem等报告称，在其队列研究中，68%的病人皮肤病变表现早于或与骨骼病变表现同时出现。皮肤病表现通常对治疗反应不佳，病程多为慢性和迁延性。

其他系统病变     在某些病例中会出现全身性炎症引起的症状，如发热、体重减轻和疲劳。约10%的SAPHO病人会伴发炎症性肠病，特别是克罗恩病。约2%的病人可发生静脉血栓形成。计算机断层扫描评估肺部表现的研究表明，与健康人群相比，SAPHO病人肺部阴影更为常见。此外，也有巩膜炎、葡萄膜炎等眼部表现、肥厚性硬脑膜炎以及肾淀粉样变性等罕见并发症的报道。

影像学表现     传统的X线片可见到骨质增生（骨膜、皮质和骨内膜增厚）、硬化性病变、骨溶解、骨膜反应以及附着点的骨赘/骨刺。SAPHO综合征（无论儿童或成人）的脊柱病变表现与脊柱关节炎相似。这些病变包括不对称/非边缘或边缘性的椎旁韧带骨赘、破坏性或肥厚性脊柱病变、椎体增生以及类似中轴型脊柱关节炎的骶髂关节病变。此外，也可观察到椎体骨折和椎间盘病变。在疾病早期，这些结构异常通常难以通过普通X线片识别。因此，当普通X线检查未见异常时，若条件允许，应优先选择MRI等进一步检查，有助于及时诊断。MRI可用于检测滑膜炎和骨髓水肿等早期病变活动性改变，且由于其无辐射的影响，MRI也非常适合对疾病随访并观察疾病的变化。核素骨显像也是一种有用的诊断方法，胸锁关节区域的对称性放射性浓聚，称为“牛头征”，是SAPHO综合征的特征，对诊断临床表现不典型的病例有所帮助。SAPHO病变的解剖分布如下：前胸壁99.4%，脊柱59.2%，外周关节34.4%，骶髂关节29.3%（大多为单侧），头颈部区域10%（最常见于上、下颌骨）。正电子发射计算机断层显像（PET⁃CT）同样也可提供疾病活动性及骨外受累的诊断信息。然而，因其存在辐射且除肿瘤学诊断外应用有限，应用受到一定限制。

组织病理及实验室检查     SAPHO病人病变组织的组织学评估显示，疾病早期骨骼可表现为骨膜反应，组织学改变类似骨髓炎。随着疾病的进展，慢性炎症导致单核细胞的积累。在后期阶段，可以观察到由慢性骨膜反应和皮质增生引起的特征性骨肥厚、骨髓纤维化、骨质硬化及增粗的小梁结构，也可表现为肌腱端的新骨形成或韧带骨化。实验室检查结果通常缺乏特异性，红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）等炎症指标在急性期可升高，HLA⁃B27少见阳性，类风湿因子、抗核抗体常为阴性。

诊断标准

SAPHO综合征缺乏特异性的诊断标准，要求医生对病人的病史和体格检查进行全面评估。目前应用最广泛的诊断标准是由Benhamou等于1988年提出，符合以下1个标准即可确诊：①有骨关节症状的聚合性痤疮/爆发性痤疮或化脓性汗腺炎；②有骨关节病变的掌跖脓疱病；③伴或不伴皮肤病的骨肥厚（前胸壁/四肢或脊柱）；④伴或不伴皮肤病的慢性复发性多灶性骨髓炎（中轴关节或外周关节）。1994年，Magrey和Khan基于病理学提出了另一套SAPHO综合征诊断标准，并于2003年美国风湿病学会年会上修订，符合以下任意1条即可诊断：①骨和（或）关节病伴有掌跖脓疱病；②骨和（或）关节病伴有严重痤疮；③成人孤立的无菌骨肥厚或骨髓炎（痤疮丙酸杆菌除外）；④儿童慢性复发性多灶性骨髓炎。这些标准的应用有助于收集大量临床病例资料，为探索更有效的治疗方案提供依据。对于出现前胸壁受累或复发性无菌性骨髓炎的病人，应考虑SAPHO综合征的可能。并非所有病人都存在皮肤病表现，但若伴有中性粒细胞性皮肤病（如掌跖脓疱病）、严重结节性痤疮或银屑病等，可为诊断提供线索。此外，炎症性肠病的存在可为诊断提供额外线索。对于诊断不明确的年轻病人，全身MRI检查可能会有所帮助。当临床怀疑恶性肿瘤时，PET⁃CT具有诊断价值。

治疗方案

SAPHO综合征的主要治疗目标是预防骨结构改变和破坏、改善皮肤和关节症状、恢复身体功能，从而最大限度地提高病人生活质量。目前SAPHO的治疗选择包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、皮质类固醇、抗风湿病程改善药物（DMARDs）、生物制剂、双膦酸盐类药物和抗生素。治疗方案的选择主要取决于受累部位（皮肤或骨关节）、疾病活动度以及是否合并其他躯体疾病。

非甾体抗炎药     NSAIDs通常作为缓解SAPHO综合征病人疼痛的一线药物。少数病人仅使用NSAIDs即可获得部分甚至完全缓解。然而，目前还没有高水平的证据，例如随机研究的结果验证其疗效。因此，NSAIDs的应用多基于临床经验和病例报告，且通常对多数慢性疼痛病人效果不佳。

皮质类固醇     皮质类固醇常用于对NSAIDs反应不佳的病人，短期控制各种骨关节症状，如关节炎。然而，由于长期使用可导致骨密度降低、皮肤变薄、体重增加、医源性库欣综合征及感染风险增加等副作用，不建议长期使用。皮质类固醇可全身给药或局部关节腔内注射。因此，推荐在NSAIDs疗效不佳且处于急性发作期时使用皮质类固醇。

双膦酸盐      双膦酸盐通过抑制破骨细胞活性和骨吸收发挥作用，同时可抑制IL⁃1、TNF⁃α和IL⁃6等细胞因子，具有抗炎效应。在SAPHO综合征的背景下，静脉注射的双膦酸盐（如帕米膦酸钠、唑来膦酸）以及口服双膦酸盐（如阿仑膦酸钠）均被使用。虽然双膦酸盐改善皮肤表现的效果不如其对骨关节症状显著，但其在SAPHO综合征治疗中的有效性已得到证实。现有数据一致表明，双膦酸盐不仅安全性良好，而且能为SAPHO综合征病人带来显著获益。对于NSAIDs疗效不佳的病人，尤其是脊柱受累者，静脉注射双膦酸盐可让一部分病人的症状获得长期缓解。特别是帕米膦酸钠，能显著改善部分病人的疼痛视觉模拟量表（VAS）评分，并降低ESR、CRP水平。

抗风湿病程改善药物     传统的DMARDs，如甲氨蝶呤，常用于治疗SAPHO综合征，尤其在外周关节受累时。然而，它们在治疗骨髓炎和附着点炎方面的疗效尚未得到充分证实。柳氮磺吡啶、羟氯喹、来氟米特、环孢素和秋水仙碱等药物也被用于关节炎的治疗，但它们的有效性目前尚不清楚。对于累及中轴骨和附着点炎的情况，目前尚无标准治疗方案。根据中轴型脊柱关节炎的治疗经验，传统DMARDs可能效果不佳。当NSAIDs疗效不足时，可考虑使用DMARDs，但减量或停药时常面临疾病复发的问题。

抗生素     抗生素治疗已被尝试用于改善SAPHO症状，特别是痤疮样皮损，并可能对骨关节症状有一定效果。四环素、克林霉素、米诺环素和阿奇霉素等抗生素均有使用报道。根据目前的数据，对于中度至重度寻常痤疮且皮肤受累明显的病人，使用抗生素可能是合适的。对于其他受累情况，应考虑其他治疗选择。基于痤疮丙酸杆菌感染的假说，抗生素，特别是林可霉素、四环素类、大环内酯类药物，在下颌骨受累的病人中显示出较好的临床疗效。

生物制剂疗法     在各类生物制剂中，TNF⁃α抑制剂因其疗效确切，常作为首选。这类药物在改善骨关节症状和皮肤病变方面均被证明有效。对于难治性SAPHO综合征，推荐将TNF⁃α拮抗剂作为三线治疗药物。目前国内已上市的药物包括英夫利西单抗、依那西普和阿达木单抗。多数病人的骨痛可得到缓解，但通常需要持续治疗，且不同TNF⁃α拮抗剂的疗效存在个体差异。此类方案主要用于常规药物治疗无效或难治性的SAPHO病例。据报道，TNF⁃α抑制剂对骨关节病变的治疗有效率约为93.3%，对皮肤病变的有效率约为72.4%。研究证实其不仅对外周关节炎有效，对中轴性病变（如骨髓炎、胸锁关节炎和脊柱炎）同样有效。疗效通常在治疗开始后2~4周显现，骨关节症状可改善或维持缓解状态。鉴于IL⁃23参与SAPHO综合征的病理生理过程，IL⁃12/23p40抑制剂（如乌司奴单抗）被尝试用于治疗难治性病例。2019年的一项病例系统评价显示，乌司奴单抗具有一定疗效，5例病人中有3例（60%）骨关节表现改善，4例病人中有2例（50%）皮肤表现改善。托法替布是首个用于风湿病的Janus激酶（JAK）抑制剂，为口服小分子选择性JAK1抑制剂。托法替布对传统药物或生物制剂反应不佳或耐受性差的病人可能有效。一项回顾性初步研究评估了托法替布（5mg，每日两次）对12例女性病人的疗效，其中部分病人既往曾接受过抗TNF药物和双膦酸盐治疗。结果显示，83%的VAS评分明显下降，88%的病例皮肤表现改善。此外，MRI观察到的炎症改变也明显减轻。这表明JAK抑制剂（尤其是托法替布）在缓解SA⁃PHO综合征相关症状方面具有潜在价值。

总结

SAPHO综合征是一种罕见的自身炎症性风湿病，其表现与中轴型脊柱关节炎相似。因临床认识不足，易导致诊断延迟和治疗不当。对于同时存在皮肤和骨骼表现的病人，鉴别诊断时需考虑该病可能。目前对其发病机制、临床表现及诊断策略了解有限，需通过大规模前瞻性研究进一步探索，以明确新疗法的安全性和有效性。在治疗方面，早期诊断和多学科协作管理至关重要。NSAIDs是首选一线药物，但对部分病人无效。糖皮质激素对多数病人有效，但需警惕其长期不良反应和停药后复发风险。DMARDs作为二线治疗药物，仍有部分病人病情难以控制。生物制剂主要用于难治性病例，TNF⁃α抑制剂为首选，但其改善皮肤症状的效果相对有限。对TTNF⁃α抑制剂无反应者，可考虑IL⁃1抑制剂及靶向IL⁃17/IL⁃23轴的生物制剂。JAK抑制剂是一种有前景的新兴疗法。不同药物对骨骼、关节和皮肤损伤的疗效存在差异，可能与涉及的炎症通路不同有关。未来可基于对发病机制的深入理解，先评估主要损伤类型，再进行分层治疗决策。SAPHO综合征临床表现多样，易被单纯诊断为皮肤病、关节病或脊柱疾病而延误治疗。临床医生需加深对该病的认识，诊断时应紧密结合临床表现并详细询问病史，以明确诊断，避免误诊和漏诊，从而实现精准治疗。

来源：骨科2025年7月第16卷第4期

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