作者：尹惠广，东莞市寮步医院神经外科；
去骨瓣减压术（decompressive craniectomy， DC）是神经外科治疗严重颅内压升高的重要常用手段。全球每年实施150 000 ~ 200 000例DC手术。然而，DC术后留下的颅骨缺损可能引起脑组织移位、脑脊液动力学紊乱和神经功能损害，全球每年需行颅骨修补的患者120 000 ~ 150 000 例。
患者接受颅骨修补术后颅内压（ICP）的波动幅度可降低60%，脑顺应性能恢复至正常水平，脑脊液流速可恢复至正常范围的85% ~ 90%，此外，修补术后患侧脑血流量（CBF）能增加20% ~ 30%，脑代谢率（CMRO₂）可提升15% ~ 25%，术后颅骨缺损综合征症状缓解率超过80%，颅骨修补能把伤后
颅骨修补材料的性能直接影响手术成功率和患者远期预后，据多中心队列研究显示，约30%的颅骨修补失败与材料性能直接相关。传统材料如钛合金和自体骨虽广泛使用，但仍存在明显局限性，面临感染、骨吸收、生物相容性不足、修补材料外露、移位断裂等挑战。开发兼具生物活性、力学适配性、安全性高且价格便宜的新型材料，已成为临床治疗的迫切需求。本文就颅骨修补材料的最新研究，新兴技术的优劣以及材料的风险管理进行综述。
1. 颅骨修补材料
颅骨修补材料主要分为生物材料和合成材料两类。在生物材料中，主要可以细分为自体移植物（自体骨）、同种移植物和异种移植物。由于同种移植物（来自尸体的骨材料和软骨）和异种移植物（来自动物的骨材料）存在较高的感染、吸收和排斥风险，因此它们逐渐不再受到青睐。
1.1 自体骨
自体骨的来源，通常优先选择原骨瓣。数据显示，美国使用自体骨移植物的患者中，70% ~ 80% 采用深低温保存的原骨瓣，儿童的自体骨吸收率较高，欧洲倾向于带血供骨瓣技术，而美国更多联合可吸收固定材料。其次，自体骨来源于髂骨、肋骨等。
1.1.1 自体骨移植的优缺点
自体骨移植的主要优点在于其生物相容性和促进骨愈合的能力。自体骨移植能够有效地促进新骨形成，并且与周围组织的整合性较好。自体骨的生物活性能够有效支持骨细胞的增殖和分化，从而加速愈合过程。对于儿童患者，国际共识明确提出应首选自体骨移植。骨瓣吸收是自体颅骨修补术后的主要并发症之一。
文献报道的术后吸收率差异很大，骨瓣吸收的发生率为0.8%~20.0%，当回植的骨瓣面积超过100 cm²时，患者的骨吸收风险显著增加。根据美国华盛顿地区一家医疗机构的统计，儿童和青少年患者使用自体颅骨作为修补材料时，骨吸收发生率较高。尤其是年龄< 6岁的患者，3岁以下的儿童更为明显。其次，自体骨保存条件要求高，研究表明，常温保存并煮沸灭活处理的骨瓣在术后18个月的骨质吸收率高达28.91%，自体骨室温下保存超过6 h，感染率增加到8% ~ 12%。
1.1.2 自体骨技术的创新及临床转化
理想的颅骨修补材料应具备良好的稳定性（不发生吸收或者较低的吸收率）、较高的生物亲和性和较好的生物相容性，良好的骨传导性和骨诱导性、合适的力学性能、安全无毒、价格便宜。自体骨的创新及临床转化，也是围绕上述方向进行。自体骨瓣的保存传统上采用腹部皮下埋藏术，这种方法一般可以保存6个月，但大多数情况下会在3 个月内取出使用。然而，这种方法的缺点在于骨吸收率较高，埋藏时间越长，骨吸收率越高，骨细胞的存活率也随之降低。
近年来，采用超低温保存技术成为一种新兴的选择，将颅骨骨瓣置于-80 ℃的低温冰箱或液氮罐中，温度甚至可以低至-196 ℃，这能够更好地保持骨组织的生物活性和力学性能。一项多中心的回顾性队列研究对比了超低温保存与腹部皮下保存两种方法的长期疗效，结果显示超低温保存的骨吸收率为10.8%，骨小梁结构破坏率低于10%，而腹部皮下保存的骨吸收率和骨小梁结构破坏率分别为29.4%和30%。这表明，超低温保存显著降低了自体骨瓣的长期骨吸收率。
然而，目前国内在超低温保存技术方面缺乏统一标准，设备成本较高，基层医院的普及率不足30%，这也是自体骨移植在临床应用中面临的一个主要障碍。降低骨吸收率的方法除了改变保存方式外，还包括骨瓣再血管化技术。这项技术在骨瓣植入前进行预血管化处理，旨在重建受损或离体骨瓣的微循环系统，从而减少缺血性骨吸收的风险。
LEE 等对62 例颅骨缺损患者进行了研究，将骨瓣预置于腹直肌鞘或颞浅筋膜下，并保留血管蒂进行预血管化处理，血管化周期为6 ~ 8周。研究结果显示，术后10 年的骨吸收率平均为9.3%，而骨瓣存活率高达95.2%。这些研究证实了血管化自体骨移植的长期稳定性、安全性和有效性，尤其适用于复杂的大面积缺损、血供条件差或感染风险高的患者。
然而，骨瓣再血管化技术目前仍处于从
例如，自体骨-干细胞复合移植技术，它利用自体骨作为载体，凭借其优良的生物相容性和骨传导性，能够有效避免排斥反应的发生，为新骨的生长提供了稳固的支架结构。当干细胞被移植到骨缺损部位时，周围的骨组织微环境会为干细胞提供分化信号，促使其逐渐转化为成骨细胞。GUPTA等从患者的髂骨中提取骨髓血，经过体外扩增后提取出骨髓间充质干细胞（BMSCs），并将自体骨瓣粉碎成颗粒，与BMSCs混合形成黏合支架，随后植入患者的颅骨缺损区。研究结果显示，术后12个月内，93.3%的患者实现了完全的骨性愈合，且骨吸收率显著低于历史对照组。
这项研究证实，自体骨-BMSCs复合移植是一种安全有效的颅骨修补策略，能够显著提高骨愈合率并降低吸收风险，特别适合需要快速功能恢复和大面积缺损修复的患者。载生长因子自体骨也是从促进骨再生方向进行的研究。它是通过特定技术，将促进骨生长的生长因子与自体骨结合而形成的复合材料，旨在增强自体骨在骨修复过程中的诱导和再生能力。SMITH 等将患者的骨瓣粉碎成颗粒，并采用涂层技术将生长因子（BMP-2）均匀地负载在骨颗粒的表面。经过28 d的体外缓释后，他们将载有BMP-2的自体骨植入到缺损区域，并使用钛网进行辅助固定。结果显示，在术后6个月内，10例患者均实现了完全的骨性愈合。
这一研究证实了载有BMP-2的自体骨移植能够显著加速颅骨缺损的修复，并降低骨吸收率。然而，由于该方法仅在小样本试验中进行，因此在临床应用上仍需通过多中心的大样本研究进行验证。自体骨-干细胞复合移植及载生长因子自体骨的研究，目前处于动物实验与早期临床实验并行阶段，其临床应用上存在一些争议及挑战，首先，关于长期安全性的问题，尤其是干细胞和生长因子可能导致的潜在肿瘤风险存在争议；此外，干细胞的存活率较低，随着供体年龄的增加，骨髓间充质干细胞（BMSCs）的增殖和分化能力也会下降，这使得治疗效果受到影响。
同时，生长因子的需求也受到患者年龄和代谢状态的影响，这使得剂量的精准调控变得更加困难。此外，制备过程中的高成本也是临床应用必须面对的重要问题。自体骨-生物陶瓷复合体的研究则旨在改善自体骨的力学性能，该复合体结合了自体骨和生物陶瓷的优点，利用自体骨较高的生物亲和性和较好的生物相容性，降低材料整体的免疫原性，同时显著提升材料的力学强度。
CHEN等进行的前瞻性单中心临床试验结果显示，术后12 个月内，所有患者的支架与宿主骨界面均实现了完全融合，且抗压强度保持在满足生理负荷的水平。在颅颌面骨缺损修复中，自体骨-生物陶瓷复合体展现了优异的骨整合能力和力学稳定性。然而，其临床应用仍面临一些挑战。例如，体积超过5 cm³的大型支架在中心区域容易因血管化不足而导致坏死风险。此外，自体骨细胞在打印过程中可能因高温或紫外线固化而受到损伤，从而影响术后的成骨活性。同时，自体骨与羟基磷灰石（HA）之间的分子互作机制尚未完全阐明。未来，可以考虑开发低温3D 打印技术，以保护细胞活性，并优化支架结构设计，以满足不同区域的力学和降解需求。
1.2 合成材料
合成材料分传统合成材料和新型合成材料。
1.2.1 传统合成材料的分类与特点
传统材料以钛合金为代表，其应用广泛，但功能性缺陷明显。钛合金机械强度高，导热性导致温度敏感及后期外露。
1.2.2 新型合成材料的分类与特点
新型材料以聚醚醚酮（PEEK）、可吸收镁合金为代表，PEEK是一种高性能的热塑性工程塑料，因其独特的理化特性和技术创新，逐渐成为神经外科修复的优选材料。首先，PEEK在解剖适配性方面的革新使得个性化颅骨修复体的精准成型成为可能。在处理额眶区、颞骨等复杂解剖区域时，PEEK的成型误差小于0.1 mm，解剖匹配率达到100%，而传统钛网修复体的匹配率约为85%，因此PEEK的修补效果更佳，外观也更美观。其次，在影像兼容性方面，PEEK不会产生金属伪影，使得术后脑组织的可视化完整率提升至98.7%，而钛网组的完整率仅为72.4%。
在长期安全性方面，一项涵盖全球多中心的注册研究显示，PEEK植入体在10年以上的长期随访中，其破裂或变形率仅为0.8%，而钛网组为5.2%，PEEK的力学性能在10年内的衰减率低于5%，显示出显著的长期安全性优势。此外，PEEK的致密无孔结构能有效抑制细菌定植，其累计感染率为2.3%，而钛网和自体骨的感染率分别为5.8%和8.5%。
组织学分析也表明，PEEK 具有良好的生物相容性。在术后功能恢复方面，研究显示PEEK组在术后6个月的GOS评分明显高于钛网组。然而，钛网的安装方式为覆盖式，安装条件相对较低，而PEEK的安装则为嵌入式，这要求在手术中彻底分离骨窗周围的组织，并剥离硬膜与骨窗边缘的黏连，因此手术时间通常较长。
SMITH等的研究表明，钛网在骨整合率方面显著优于PEEK，这主要与PEEK的生物惰性有关。因此，在临床选择材料时，医生需要在患者需求和材料特性之间进行权衡。展望未来，PEEK可以通过表面改性技术来提升其性能，例如应用涂层或与其他生物材料复合，以增强其骨传导性和骨整合能力，从而改善骨再生效果。同时，技术创新也应致力于降低PEEK材料的制备和加工成本。可吸收镁合金是一种在生物医学领域展现出巨大潜力的新型材料，主要以镁为基础，添加铝、锌和钙等金属元素，形成多元合金体系。这种材料具有优异的力学性能、较高的生物活性和良好的骨整合能力，尤其在可控降解方面表现突出，符合理想修补材料的多项要求。
通过对可吸收镁合金的成分设计和材料表面处理（如微弧氧化和涂层技术），可以实现对降解速率的精准调控，使其在儿童颅骨修补中应用时，能够在儿童颅骨生长过程中逐渐降解，避免对颅骨发育产生不良影响。一项多中心前瞻性队列研究显示，在术后两年内，可吸收镁合金的降解速率为每年0.15 ~ 0.25 mm，而颅骨生长速率为每年0.2 ~ 0.3 mm，表明可吸收镁合金的降解速率与颅骨生长速率高度匹配。可吸收镁合金通过释放Mg²+，激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，显著促进成骨基因表达及碱性磷酸酶（ALP）活性，提升约3倍，从而增强骨再生能力。一个纳入100例颅骨缺损患者的多中心随机对照试验（RCT）指出，使用可吸收镁合金的骨整合率高达92%，显著优于传统钛网的78%，且患者无需进行二次手术。在并发症方面，感染率仅为2.2%（钛网组为8.9%），且未发生氢气聚集或过敏反应。
儿童患者植入可吸收镁合金后，颅骨生长对称性评分（GSS）高达95分（满分100），显著高于PEEK组的82分。可吸收镁合金在儿童颅骨修补领域中展现出显著优势，尤其适用于儿童患者及需动态匹配骨生长的复杂病例。然而，目前可吸收镁合金材料在长期使用方面的数据仍然不足。针对儿童在不同年龄段的降解需求差异，目前尚未开展系统性的研究。
此外，降解速率会受到体液环境变化的影响，例如局部pH值的变化或炎症反应，这些因素可能会加速腐蚀，导致材料的机械强度过早丧失，从而存在无法提供骨愈合所需力学支撑的风险。在安全性方面，镁离子的全身代谢机制尚未完全明确，尤其是在儿童或肾功能不全患者中，缺乏对其长期影响的数据，同时也存在对神经组织潜在毒性的风险。
2. 颅骨修补材料的风险管理策略
2.1 生物相容性风险机制与管理策略
修补材料的生物相容性风险主要包括毒性反应及免疫反应，毒性反应源于材料释放离子或降解产物。研究表明，镍离子能与人类白细胞抗原紧密结合，形成复合抗原，进而诱发迟发型超敏反应，即Ⅳ型超敏反应，含镍材料的过敏发生率为7.8%。铝（Al）、
免疫反应方面，其机制涉及材料与宿主免疫系统的相互作用，涉及巨噬细胞的激活、T细胞介导的免疫反应以及炎症因子的协同作用。研究指出钛植入物的表面粗糙度通过机械应力，直接激活巨噬细胞Toll 样受体4（TLR4）信号，驱动M1 极化。M1 巨噬细胞分泌的白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制成骨细胞分化，同时激活破骨细胞，导致骨吸收加剧。为应对生物相容性风险，首先应优先选择生物相容性好的材料：如纯钛（Grade 4）具有极低的镍释放量［< 0.01 μg/（cm²/d）］和仅为0.3的致敏率，是一种具有优异生物相容性的材料。
细胞实验结果显示，Grade 4钛对细胞的生长和代谢没有明显的抑制作用，组织与钛植入物之间能够形成良好的结合。PEEK材料的表面碳含量达到≥ 98%，其弹性模量与人体骨骼相似，且被认定为无毒。该材料还具有高化学稳定性、优异的耐热性和良好的机械加工性，同时展现出出色的生物相容性，非常适合用于植入物。第二是植入物表面改性：包括通过优化结构设计的物理改性，和应用涂层技术等的化学改性。研究显示，钛植入物的表面改性能够调节巨噬细胞极化、增强抗菌活性，并促进成骨分化，从而改善其生物相容性，比如对于免疫抑制患者，使用白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1Ra）涂层材料可以显著降低炎症因子水平，幅度最高可达67%，达到降低术后出现免疫排斥反应风险。
2.2 力学适配性风险与管理策略
颅骨修补材料的力学适配性风险主要体现在3 个方面；首先是弹性模量不匹配风险，弹性模量是衡量材料抵抗弹性变形能力的指标，当植入材料的弹性模量远高于周围骨组织时，会引起应力屏蔽效应，导致骨吸收现象，增加发生
研究指出，钛板锐边设计导致的界面应力集中是术后骨吸收的关键诱因，锐边设计会加剧破骨活性。通过ELISA检测发现，界面应力集中会使局部IL-1β 和TNF-α这两种炎症因子的分泌量升高3倍，诱导慢性炎症以及抑制成骨细胞分化，最终导致骨整合失败。
为应对修补材料的力学适配性风险，首先应优化材料选择，优先选择弹性模量接近骨组织的材料，检测结果显示：钛合金弹性模量（≈ 110 GPa）显著高于骨组织（≈ 10 ~ 30 GPa），可降解镁合金模量（≈ 45 GPa）介于皮质骨与松质骨之间，PEEK模量（≈ 3 ~ 4 GPa）接近松质骨。一项对比PEEK与钛合金的应力分布的研究指出，PEEK植入后界面应力峰值较钛合金降低60%，术后3 年骨密度下降仅4.5%。其次为优化结构设计，把修补材料改为圆角设计、多孔结构。
研究表明，选择性激光熔化（SLM）技术制备的多孔钛支架，其孔隙率达到65%，这使得弹性模量降低至4.3 GPa，同时应力遮挡率从72% 降低至19%，多孔钛结构的血管化程度提高了50%。ZHANG等也证实，通过优化孔隙率与多孔结构设计3D打印骨植入体，能显著改善了应力传递模式，降低了应力遮挡效应。动物实验显示，拓扑优化支架，使骨-植入体界面应力分布均匀，骨整合速度提升40%。第三为：通过材料表面改性（HA涂层、纳米纹理化），降低应力集中系数，一项研究涂层对界面应力分布的研究指出：HA 涂层使界面应力集中系数从3.2降至1.8，骨-植入体结合强度提高30%。第四为：加强临床检测。压电阻抗法（EMI）通过测量材料阻抗的变化来监测其结构健康。实验证明，螺栓松动导致压电片共振频率偏移率与松动程度呈正相关，当偏移≥ 8% 时，松动已影响结构承载能力，需及时干预。不过，EMI在临床中尚未广泛应用，目前主要集中于实验室研究。
2.3 修补材料感染风险管理策略
颅骨修补术后感染风险除了受其他因素影响外，还与材料的表面物理及化学特性密切相关。物理因素源于材料表面的粗糙度及网孔结构，粗糙的表面会增大细菌附着的接触面积。研究表明，表面粗糙度（Ra）每增加1 μm，
研究指出，亲水表面的修补材料可减少大多数细菌的黏附，不过，亲水表面会促进蛋白质吸附，有引发免疫反应风险。为应对修补材料的感染风险，主要有以下几种处理方法：首先，通过结构优化改变物理特性以降低感染风险。例如，降低材料的粗糙度以形成超光滑表面，可以减少细菌的初始黏附。研究表明，通过激光蚀刻或阳极氧化形成纳米级凹凸结构（如钛表面的TiO₂纳米管），可以机械破坏细菌细胞膜，同时促进成骨细胞的附着。此外，采用仿生设计模拟鲨鱼皮的微结构，结果显示细菌黏附量减少了91%。其次，应用涂层技术改变材料的化学特性以降低感染风险。
ZHANG等研究使用钛表面的n-HA 涂层，动物试验结果显示，骨整合率从40%提升至70%，而感染率下降了50%。在钛表面制备不同浓度的GO涂层，动物试验中证实其抗菌率超过99%（针对MRSA 和
2.4 结合机器学习的风险管理策略
多参数风险评估模型可以对修补材料进行个性化选择。传统模型的数据来源单一，容易受到数据偏倚的影响，而多参数评估模型则通过对来自多中心的大量患者临床数据（包括影像学特征、基因特征及动态临床数据等）进行分析，构建多维度的风险评估。目前，多参数风险评估模型已广泛应用于
此外，通过数字孪生技术对术后材料的降解和骨再生进行预测，利用深度学习算法对大量临床数据进行训练，使模型能够学习植入物在不同工况下的力学行为和故障模式。一项对30例新患者的前瞻性队列研究显示，模型对植入物失效的预警率达到90%（敏感度93%，特异度87%），平均预警时间比临床确诊提前4.2个月。结合机器学习进行风险管理已成为一种必然趋势。通过机器学习技术，能够处理海量数据，识别复杂关系，并进行精准的风险预测，从而显著提升决策效率。
在这一过程中，数据质量，尤其是多中心和标准化采集，及算法选择，成为影响性能差异的核心因素。然而，在临床应用中，面临的主要挑战也是数据整合问题。这包括如何获取高质量的数据，如何在数据共享与患者隐私保护之间找到平衡，以及如何应对黑箱问题，即决策逻辑的不透明性。
3. 小结与展望
自体骨因其天然骨诱导特性和低免疫排斥风险，成为儿童及小面积颅骨缺损修复的首选材料。然而，自体骨的骨吸收率较高，且对保存技术的要求极为严格。虽然深低温技术能够降低骨吸收率，但目前该技术的标准化程度不足，基层医疗机构的设备普遍缺乏，导致推广面临较大困难。自体骨的优化利用在颅骨修复中展现出显著优势，但目前大多处于动物实验和早期临床试验阶段，尚未在临床上得到广泛应用。相比传统合成材料，新型合成材料如PEEK和可吸收镁合金在缺陷方面明显减少，优势突出，但其普遍价格较高，成本效益比亟待优化，同时临床转化周期较长。
颅骨修补材料的核心矛盾在于如何平衡“生物活性、力学性能和可及性”三者之间的关系。解决这些问题的一个方法是加强多学科合作，加快技术融合，同时优化临床路径，以加速医学突破的临床转化进程。此外，提高修补材料的风险管理至关重要，这不仅影响手术效果，还对患者的预后产生深远影响。结合机器学习技术进行风险管理是必然选择，因为机器学习能够识别复杂关系并进行精准预测，从而提前化解风险，提高决策效率。展望未来，随着技术的持续迭代和政策的支持，有望逐步实现“修复即再生”的终极目标，为颅骨缺损患者带来更好的治疗效果。
来源：尹惠广,黄贤键.颅骨修补材料：从传统到创新的循证医学剖析[J].实用医学杂志,2025,41(12):1775-1782.
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