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胶质瘤是成人群体中最常见的原发性脑恶性肿瘤，5 年生存率仅36%。在各类恶性脑肿瘤中，胶质瘤占比高达80%～85%，占据主导地位。目前，胶质瘤的标准治疗方案为手术切除联合放疗和
在肿瘤微环境中，cGAS-STING 信号通路可通过促进树突状细胞（dendritic cell，DC）的成熟、招募T 细胞以及诱导细胞衰老和凋亡来增强抗肿瘤免疫反应。本文系统梳理了cGAS-STING 信号通路在胶质瘤中的作用，并探讨基于该通路的潜在治疗策略，为胶质瘤的精准治疗提供了新的思路。
1. cGAS-STING 信号通路分子机制
作为先天免疫系统的重要组成部分， cGASSTING信号通路在检测细胞质异常DNA 并触发免疫反应中发挥着核心作用。在正常生理状态下，真核细胞的DNA 主要分布于细胞核与线粒体中。然而，在病毒感染、基因组不稳定或细胞损伤等病理状态下，双链DNA 会异常进入细胞质。此时，cGAS 凭借其特有的两个DNA 结合结构域，以非序列依赖性的方式识别这些异常DNA，并通过构象变化激活其核苷酸转移酶功能，进而催化ATP 与GTP 生成第二信使2',3'-cGAMP。
该信号分子随后与内质网上的STING 蛋白结合，促使STING 发生寡聚化并迁移至高尔基体。这一空间位置的变化对于信号传递至关重要。在此过程中，STING 会募集并活化TANK 结合激酶1 和核因子κB 抑制因子激酶，这些激酶分别对干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）和核因子-κB（ nuclear factor-κ-gene binding， NF-κB）抑制剂IκBα 进行磷酸化修饰。磷酸化的IRF3 形成二聚体后进入细胞核，启动Ⅰ型干扰素（如IFN-β）的基因转录；同时，IκBα 的磷酸化促使NF-κB 释放并进入细胞核，进而调控促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6 等）的表达。
在信号级联反应的终止阶段，活化的STING 蛋白通过内体分选复合物介导的转运囊泡形成，最终被转运至溶酶体进行降解，从而避免免疫应答的过度激活。此外，cGAS-STING 信号通路还通过自噬途径清除异常DNA，并在持续性活化状态下可能诱导细胞程序性死亡，共同维持免疫平衡。
2. cGAS-STING 信号通路在胶质瘤中的抑癌机制
cGAS-STING 信号通路在胶质瘤中的抑癌机制主要通过多重途径重塑肿瘤免疫微环境，从而抑制肿瘤的生长和进展。将从四个方面系统阐述cGASSTING信号通路在胶质瘤中的抑癌机制及其潜在治疗价值。
2.1 重塑胶质瘤免疫微环境
胶质瘤免疫微环境中的抗肿瘤效应主要由CD8+T 细胞介导，其浸润水平与临床预后呈正相关。cGAS-STING 信号通路的激活通过多方面机制形成此免疫特征：1）STING 的活化促使CXCL9、CXCL10及CCL5 等趋化因子的释放，形成化学吸引梯度，引导细胞毒性T 淋巴细胞向肿瘤区域特异性迁移；2）STING 介导的IFN-I 生成既可增强CD8+T 细胞的激活与扩增能力，又能抑制调节性T 细胞的免疫抑制作用。这种对免疫微环境的双重调节机制促使“免疫冷”型胶质瘤向“免疫热”型转化，提高了淋巴细胞的可浸润性。此外，STING 的激活不仅有助于CD8+T 细胞的聚集，还能减少免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞的浸润密度，从而构建协同作用的抗肿瘤免疫网络。
2.2 增强NK 细胞的抗胶质瘤活性
NK 细胞是先天免疫系统的重要组成部分，在肿瘤和病毒感染细胞的免疫监视中发挥关键作用。在胶质瘤微环境中，cGAS-STING 信号通路的激活促使NK 细胞在肿瘤负荷半球呈现显著浸润现象。与其他免疫细胞相比，NK 细胞表现出更强的肿瘤组织浸润特性，同时能够介导细胞因子分泌，促进免疫细胞募集，并诱导肿瘤细胞进入凋亡或休眠状态。其作用机制涉及多种激活受体（如NKG2D、NKG2C、DNAM1）与肿瘤细胞表面配体（包括MICA、MICB、ULBP1-6、HLA-E 或CD122、PVR/CD155）的特异性识别。
通过这种分子相互作用，NK 细胞启动了一系列效应蛋白（如穿孔素、颗粒酶A 和颗粒酶B）介导的杀伤过程。因此，cGAS-STING 信号通路的激活可以显著增强NK 细胞对胶质瘤细胞的识别与清除能力。
2.3 促进小胶质细胞极化转换
小胶质细胞是中枢神经系统中常驻的巨噬细胞和关键免疫效应器。作为中枢神经系统的内源性免疫组分，小胶质细胞通常是首先与原发性胶质瘤接触的免疫细胞群体。从功能分类的角度来看，小胶质细胞可分为M1 和M2 两种激活状态：前者参与抗肿瘤免疫应答，后者则促进血管新生和肿瘤进展。在增殖性胶质瘤的微环境中，M2 表型呈现显著高表达特征。cGAS-STING 信号通路的激活能够促使小胶质细胞向M1 表型转化，进而增强其吞噬功能及抗原处理与呈递能力，在固有免疫和适应性免疫之间建立重要联系。这一机制不仅能够抑制胶质瘤细胞的增殖，还可以显著提升抗肿瘤免疫效应，从而为机体建立针对肿瘤细胞的系统性及持续性免疫保护。
2.4 诱导NLRP3 炎症小体介导的细胞焦亡
细胞焦亡是一种新型程序性细胞死亡方式，主要由GSDMD 蛋白与炎症小体的经典通路介导。在此过程中，细胞体积膨胀直至质膜完整性丧失，导致胞内物质外泄，并伴随IL-1β 和IL-18 等炎症介质的显著释放，继而引发剧烈的炎症级联反应。目前已鉴定的炎症小体类型中，NLRP3 的研究最为深入。NLRP3能够识别多种病原体相关分子模式、内源性危险信号以及环境刺激因子，进而启动炎症小体的组装与活化过程。
在肿瘤免疫领域，cGAS-STING 信号通路对焦亡的调控作用尤为关键。通过cGAS-STING 信号转导途径上调NLRP3 的表达，可以增强NLRP3 炎症小体介导的细胞焦亡效应，有效抑制胶质瘤细胞的增殖、迁移及侵袭能力。cGAS-STING 信号通路通过多重机制重塑胶质瘤免疫微环境，展现了其在抗肿瘤免疫治疗中的广阔前景。然而，如何精确调控STING 的激活水平以避免过度免疫反应，以及如何在不同肿瘤微环境中优化其作用，仍需进一步研究。
3. 治疗策略
3.1 STING 激动剂
STING 激动剂已形成多元化体系，主要包括环状二核苷酸（cyclic dinucleotide，CDN）和非CDN 小分子化合物，均表现出显著的抗肿瘤活性。
3.1.1 CDN
天然CDN 主要由细菌产生，包括c-di-GMP、c-di-AMP 和3′,3′-cGAMP 等，是STING 信号通路的主要激活剂。然而，由于天然CDN 固有的亲水性和电负性特征，以及易受核酸酶降解的特性，其在肿瘤治疗应用中面临着显著的渗透性障碍和生物利用度限制。基于天然CDN 的结构特点，研究者开发了两种新型高效STING 激动剂—IACS-8803 和IACS-8779，这两种化合物均为2′,3′-硫代磷酸盐修饰的CDN 类似物。
实验数据显示，IACS-8779 在犬类
3.1.2 非CDN
通过深入研究cGAS-STING 信号通路，研究者已开发出多种小分子激动剂，这些物质不仅表现出更强的酶抗性，还具有更优的细胞吸收特性。以MSA-2 为例，这种激动剂能够通过瘤内注射、皮下注射及口服给药等多种方式显著抑制肿瘤生长，并诱导持久的免疫反应。在胶质瘤模型中，局部应用HA-MSA2 显著延缓了肿瘤进展并延长生存期。免疫微环境分析表明，HA-MSA2 治疗使胶质母细胞瘤的免疫特征发生显著改变，先天性和适应性免疫细胞（如树突状细胞、自然杀伤细胞及CD8+T 细胞）的浸润程度明显增加。同时，其他非CDN 类激动剂如DMXAA、di-ABZI 和Mn2＋等也展现出良好的抗肿瘤效果。
3.2 STING 激动剂的递送系统
近年来，多种创新性材料体系被开发用于提升治疗剂递送性能与组织修复效果。这些系统能够有效促进cGAS-STING 信号通路的活化，并与免疫治疗手段协同作用，实现对恶性肿瘤细胞的精准清除。
3.2.1 仿生纳米材料
1）细胞膜包被纳米颗粒：在促进cGAS-STING 信号通路激活方面，生物膜系统展现出显著的应用潜力。研究者已成功开发了多种膜源材料，涵盖红细胞、中性粒细胞、间充质干细胞以及巨噬细胞等多种细胞类型。He 等构建了一种基于
2）外泌体递送系统：作为一种新型仿生纳米材料，外泌体凭借其非免疫原性和低毒性的特点，在
3.2.2 聚合物纳米颗粒
主要由天然聚合物（如葡聚糖、壳聚糖、环糊精）和合成材料（如PEI、PAMAM、PLGA）组成的聚合物纳米颗粒，作为一种新型药物递送系统，近年来受到广泛关注。其中，PAMAM 树状聚合物因其独特的结构特征而备受关注：在低pH 值环境下表现出正电荷特性，其表面基团可根据需求进行定制，同时具有较低的免疫原性。Petrovic 等开发了一种D-葡糖醛酸接枝的PAMAM 树状聚合物。该体系不仅能够有效穿透血脑屏障，还可以激活cGAS-STING 信号通路，促进IFN-β 的分泌，并诱导M2 型巨噬细胞向M1 型转化，从而增强胶质瘤的免疫应答。
3.2.3 无机纳米药物递送系统
无机纳米药物递送系统作为一种新兴的药物载体技术，凭借其独特的物理化学性质在肿瘤治疗领域展现出显著优势。该系统主要由二氧化硅、金属氧化物和金属纳米颗粒等无机材料构成。通过精确调控纳米粒子的尺寸、形貌和表面特性，可以有效改善药物在体内的递送效率和靶向性。其中，锰纳米颗粒作为新型纳米载体备受关注。其独特的Mn2+离子不仅能够增强cGAS 对DNA 的反应性，促进cGAMP 的产生，还可显著提升STING与cGAMP 的结合能力，从而激活先天免疫通路。
基于这一发现，Chen 等成功开发了Mn-cGAMP 纳米颗粒疫苗。该疫苗通过将Mn2+与cGAMP 有机结合形成纳米颗粒结构，实现了对肿瘤免疫微环境的精准调控，有效抑制肿瘤生长。
3.2.4 脂质体递送系统
脂质体是一种由脂质双层包裹亲水核心的纳米载体，其脂质双层主要由胆固醇和磷脂组成。在cGAS-STING 信号通路激活剂的递送领域，脂质体展现出独特的优势。如将cGAMP 封装于DOTAP-胆固醇脂质体中，不仅能够保护其免受酶降解，还可延长其在体内的循环时间。此外，通过表面修饰技术，如甘露糖包被，可以使脂质体特异性靶向DC 表面的甘露糖受体，显著提高DC 对cGAMP的摄取效率，并有效诱导促炎细胞因子的产生。在癌症免疫治疗应用中，将脂质体制剂与STING 激动剂整合，能够显著增强治疗效果。
3.3 STIGN 激动剂和其他疗法联用
STING 激动剂在胶质瘤治疗中与其他疗法联合应用展现出显著潜力。由于胶质瘤通常呈现免疫抑制状态，这削弱了免疫检查点阻断剂（如PD-1/PD-L1 抑制剂）的疗效。STING 激动剂通过激活免疫细胞，能够改善肿瘤微环境中的免疫反应，从而提高免疫检查点抑制剂的治疗效果。因此，STING 激动剂与PD-1抑制剂联合使用可有效抑制胶质瘤进展，并延长实验动物的存活时间。此外，STING 激动剂能够增强放疗诱导的免疫原性细胞凋亡，从而更有效地激发抗肿瘤免疫反应。放疗与STING 激动剂的协同作用可显著提高治疗效果，同时降低肿瘤复发率。
在胶质瘤治疗中，替莫唑胺等化疗药物虽被广泛应用，但耐药性问题限制其疗效。STING 激动剂通过增强化疗药物诱导的免疫反应，可有效克服耐药性，改善治疗效果。STING 激动剂与替莫唑胺联合使用能显著抑制肿瘤生长，并延长生存期。
4. 结语与展望
本研究对cGAS-STING 信号通路在胶质瘤中作用机制及其潜在治疗应用价值进行综述。该通路在胶质瘤中具有抑癌作用，其机制多样。在治疗策略方面，研究者已开发出多种STING 激动剂，并通过新型递送系统显著提升了STING 激动剂的疗效。STING 激动剂与免疫检查点阻断、放疗、化疗等治疗方式的联合应用显著增强抗肿瘤免疫效应，提高整体治疗效果。
尽管当前研究取得了一定成果，但仍存在若干亟待解决的问题：1）在纳米颗粒转运的完整分子机制、生物体内效能提升以及安全性保障等方面仍面临诸多挑战；2）联合治疗策略的安全性和有效性也需通过更多临床试验加以验证。未来的研究应着重深入探讨这些问题，以推动cGAS-STING 信号通路在胶质瘤治疗中的应用，为患者带来更好的治疗前景。
来源：张玉波,张慧林,田国鹏,等.cGAS-STING信号通路在胶质瘤中的研究进展[J].中国肿瘤临床,2025,52(11):577-581.
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