作者：吴芮，大连医科大学 研究生院；李　阳，大连医科大学附属第一医院 神经外科

随着近年来微生物组研究的迅速发展，肠道微生物与宿主健康间的关系已成为生命科学领域的重要研究方向。作为肠道微生物的关键组成部分，真菌的存在及其在宿主健康和疾病状态中的作用，已逐渐引起研究者的关注。肠道真菌通过与宿主免疫、代谢及神经系统的复杂相互作用，可能在多种神经系统疾病的发生、发展过程中发挥关键作用。然而，真菌在这些疾病中的具体机制仍有待深入研究。

目前，微生物组与神经系统之间的相互作用引发了越来越多的关注，肠道真菌在神经系统疾病中的潜在角色也成为研究的一个重要方向。神经系统疾病，如帕金森病（Parkinson's disease，PD）、多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）和孤独症谱系障碍，严重影响全球人群的健康与生活质量。这些疾病的发病机制尚未完全阐明，且现有的治疗手段在疗效和可持续性方面都存在局限性。近年来有研究表明，肠道真菌可能通过多种途径参与这些疾病的发生和发展。本文将对国内外关于肠道真菌在神经系统疾病中作用机制的最新研究进展进行综述，旨在探讨肠道真菌对神经系统疾病预防和治疗的潜在影响。

1.　肠道真菌及其代谢物

肠道真菌是肠道微生物群落中重要但相对较少被研究的组成部分，约占整个微生物群落的1%。这些真菌不仅参与宿主的肠道生态系统平衡，还对宿主免疫稳态及多种疾病的发生发展起着重要作用。肠道中的真菌种类多样，主要包括能够定殖的念珠菌属酵母菌、双孢散囊菌科（如半乳糖酵母属、Geotrichum分枝霉属）、马拉色菌属和枝孢霉属，以及通过饮食或环境进入但无法定殖的Saccharomyces cerevisiae菌、Penicillium 菌和曲霉属等。

念珠菌属、曲霉属、毛霉属等真菌的定殖始于新生儿期，其组成和定殖过程受年龄、饮食习惯、分娩方式等多种因素的影响。其中，念珠菌属是常见的机会致病菌，可在免疫力低下的宿主中引发感染。Saccharomyces cerevisiae 菌虽然主要来源于食物，但由于能在人体温度下存活，也被认为对肠道微生态有一定影响。

研究表明，不同人群的肠道真菌组成存在差异，这些差异可能与个体的健康状况和疾病风险有关。肠道真菌的代谢物是它们在宿主体内发挥作用的重要媒介。念珠菌属真菌代谢产生的乙醇、二氧化碳、有机酸、脂肪酸和鞘脂类物质在调节肠道环境和宿主免疫系统中具有重要作用。其中，乙醇和二氧化碳为发酵的主要代谢产物，不仅参与能量代谢，还可能与细菌代谢竞争，影响肠道菌群平衡。

有机酸和脂肪酸通过调节肠道pH 值和微生物环境影响免疫反应，鞘脂类代谢物则通过信号传导调控免疫功能。Saccharomyces 代谢物也被认为在炎症性肠病（inflammatorybowel disease， IBD）中具有潜在的神经保护作用，它通过抑制Candida albicans 的生长来减轻肠道炎症，进而可能影响神经系统中的免疫反应和神经炎症。曲霉属真菌代谢产生的短链脂肪酸在维持肠道屏障功能和调节免疫反应中发挥了关键作用。同时，曲霉属还产生多种次生代谢物（如青霉素和麦角固醇），对维持肠道健康及其与神经系统的相互作用提供了潜在的研究方向。

Cryptococcus 属的儿茶酚胺代谢物（如多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素）在脑组织中通过漆酶催化的氧化反应，促进黑色素的生成，增强了Cryptococcus neoformans 在中枢神经系统中的存活能力，从而可增加其致病性。这些发现为肠道真菌在神经科学领域的研究提供了新的视角，并可能为神经系统疾病的治疗提供新的靶点。

2.　肠道真菌在神经系统疾病中的作用

肠道-脑轴是一条双向的信息传递通道，将肠道与大脑通过神经、免疫、内分泌及代谢系统相连。肠道-脑轴的发现是近年来生物医学领域的一项重要进展，也揭示了肠道真菌在神经系统疾病中的潜在机制。

2.1　肠道真菌与PD

PD 是一种常见的神经退行性疾病，发病率随年龄增长而增加，约1% 的60 岁以上人群受其影响，且男性的发病率高于女性。PD 的发病机制复杂，受多种遗传和环境因素影响。其主要病理生理机制包括氧化应激、线粒体功能障碍、蛋白质错误折叠和自噬功能的损伤，最终导致中脑黑质中的多巴胺能神经元丧失，并引发突触功能紊乱。

近年来，越来越多的研究显示，PD 与胃肠道系统的关联紧密，尤其在疾病的早期阶段，患者常表现出胃肠道症状，如便秘等。尽管早期研究主要集中在肠道细菌的作用，但近年来的研究表明，与PD 相关的皮肤真菌（如马拉色菌属）可能在该病的病理过程中也起到一定作用。通过免疫组化、嵌套PCR 和下一代测序技术，有研究首次在PD 患者的脑组织中直接检测到了真菌和细菌。这些检测结果揭示了多个真菌属（如Malassezia、Candida、Cladosporium）和细菌属（如链球菌属、假单胞菌属）的存在，表明这些微生物可能通过诱发神经炎症、调节免疫反应并损害神经细胞，从而加速疾病进程。

值得注意的是，在PD 患者脑组织中检测到的马拉色菌属不仅与PD 患者的皮肤疾病（如脂溢性皮炎）相关，还提示其可能通过影响皮肤与肠道微生态系统间接参与PD 发病。然而，真菌在中枢神经系统的具体作用机制仍需深入研究。PD 患者的肠道真菌群落多样性显著下降，尤其是Geotrichum candidum的相对丰度增加，而其他常见真菌如Aspergillus 属和Penicillium 属的丰度则减少。这种变化表明，真菌群落的失衡可能在PD 的发病过程中发挥重要作用。进一步的研究指出，马拉色菌属可能通过利用患者大脑中的多巴胺作为能量来源，导致多巴胺的进一步耗竭， 从而加快疾病的进展。

此外， PD 患者的真菌DNA 相对于细菌DNA 比例显著下降，这一现象可能与小肠细菌过度生长有关，导致细菌数量增加并进一步加剧微生物群落的失衡。总体来看，肠道真菌可能通过影响微生物生态系统间接参与PD 的发病机制，然而，由于肠道真菌在微生物群中的占比较低，目前关于其与PD 的研究较少，其具体作用尚需进一步研究。

2.2　肠道真菌与MS

MS 是一种中枢神经系统的慢性炎症性疾病，其特征在于免疫系统对髓鞘的自身攻击，导致神经信号传导障碍。尽管MS 的确切病因尚未完全阐明，遗传和环境因素被视为主要的致病诱因。同时，肠道微生物群，尤其是真菌成分的作用，逐渐引起研究者的关注。已有研究表明， MS 患者的血液和脑脊液中可检测到较高水平的真菌抗体，尤其是针对念珠菌属（Candida spp.）的抗体，提示真菌感染或过度增殖可能参与该疾病的免疫反应机制。同时，真菌毒素如胶状霉素（gliotoxin）可能通过破坏血脑屏障，引起中枢神经系统损伤及髓鞘退化，从而对MS 的病理进程产生进一步影响。

进一步研究显示，MS 患者的真菌群落结构与健康对照组存在显著差异。酿酒酵母属和曲霉属在MS 患者体内的丰度显著升高，且与特定免疫细胞（如嗜碱性粒细胞和树突状细胞）表现出相关性。此外，复发缓解型MS（RRMS）患者的肠道真菌群体多样性增加，特定真菌属（如念珠菌和Epicoccum属）丰度升高，而有益的酵母菌属丰度下降。上述变化不仅体现在真菌和细菌的相互关系上，也影响到相关的代谢通路，提示真菌可能通过调节肠道微生物群生态平衡及免疫反应，在MS 的病理进程中发挥作用。

此外，近年的研究发现，在MS 患者的脑脊液和脑组织中可检测到马拉色菌属DNA，但其具体作用机制尚不明确。推测马拉色菌属可能通过破坏血脑屏障、诱导促炎性反应（如IL-17 的生成）以及影响肠道-脑轴的相互作用，加剧神经炎症。这些研究结果表明，肠道真菌可能通过调控免疫细胞活性参与MS 的免疫机制，为该疾病的病理生理学研究提供了新的见解。

2.3　肠道真菌与亨廷顿病（ Huntington's disease，HD）

HD 是一种神经退行性疾病，由HTT 基因中CAG三核苷酸重复扩增引起。该基因突变导致亨廷顿蛋白异常表达，继而损害神经细胞，尤其是中脑纹状体区域的神经元。HD 患者通常表现出运动障碍、认知衰退和精神症状，且该病具有常染色体显性遗传特性。发病年龄通常在30～50 岁，随着病程进展，患者逐渐丧失生活自理能力。HD 的发病率约为每10 万人中5～10 人，其致病机制主要涉及亨廷顿蛋白结构异常，易形成神经毒性团块，损伤脑神经元，并影响包括肠道在内的多个系统功能。

有研究发现，HD 小鼠模型疾病早期肠道真菌组成发生显著变化，特别是在12 周龄时出现了α 多样性增加和菌群构成的改变。特定真菌种类（如马拉色菌属和Saccharomyces 属）与HD 呈负相关，提示这些真菌可能在HD 进展中扮演重要角色。此外，还有研究发现，HD 小鼠肠道中真菌与特定细菌（如Lactobacillus reuteri）间存在显著的负相关关系，后者通过代谢产物抑制真菌生长，可能有助于缓解HD 相关的肠道炎症。特定的肠道真菌种类，如Saccharomyces 属和Auricularia属，其代谢产物可能对神经炎症产生调节效应，从而在HD 的神经退行性病变中起到促进或抑制的作用。

2.4　肠道真菌与AD

AD 是一种常见的神经退行性疾病，主要特征为记忆力退化、认知障碍及行为异常。全球范围内约有超过5 000 万人受该病影响，且其发病率随年龄的增加而显著升高，尤其在65 岁以上人群中，女性患病率高于男性。AD 的典型病理特征包括脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经原纤维缠结及神经炎症，这些病理机制共同导致神经元损伤和死亡，从而引发认知功能的进行性退化。

近年来，研究显示真菌可能在AD 的病理过程中发挥重要作用。通过检测AD 患者的大脑组织和脑脊液，研究人员发现了真菌抗原和DNA，特别是念珠菌属（Candida spp.）等多种真菌物种，这些证据提示真菌可能与AD 的病理进展相关。进一步研究表明，肠道真菌群的特定丰度变化可能与AD 病程密切相关。如在轻度认知障碍患者中， 检测到Sclerotiniaceae 科、Phaffomycetaceae 科和Trichocomaceae 科家族真菌的丰度增加， 而Meyerozyma属的丰度显著降低。此外，改良的地中海-生酮饮食（modified Mediterranean-ketogenic diet， MMKD）显著影响了这些真菌的分布，增加了Agaricus 和Mrakia的丰度，同时降低了Saccharomyces 属和Claviceps 属的比例。

研究还指出，这些真菌群与AD 患者脑脊液中的特定标志物（如β-淀粉样蛋白和tau 蛋白）存在显著相关性，提示肠道真菌群可能通过菌群相互作用影响AD 的病理过程，进而作为潜在的干预靶点。除此之外，在AD 患者中还观察到肠道菌群多样性的显著变化，特定真菌属（如马拉色菌属、念珠菌属和枝孢霉属）可能与AD 的发病机制相关，部分真菌代谢产物可能会影响神经递质，从而加重患者的认知功能损害。

另有研究的检测结果显示，AD 患者的血清和脑组织中存在白色念珠菌及其他念珠菌属真菌的抗原，提示这些真菌可能通过跨越肠道屏障进入血液，并最终到达中枢神经系统，从而在神经炎症及神经退行性病变中发挥作用。最新研究进一步揭示了Malassezia globosa 菌和Malassezia restricta 菌在AD 病理生理过程中的潜在关联。这些真菌在AD 患者的大脑不同区域（包括延髓、额叶皮层、小脑和脊髓）中被检测到，提示它们可能通过肠道-脑轴或直接穿过血脑屏障进入中枢神经系统。该过程可能会诱导促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6 和TNF-α）的释放，从而引发神经炎症反应，并可能对AD 的病程产生不良影响。

3.　肠道真菌的致病机制

肠道真菌在神经系统疾病中的作用机制是一个复杂且多样的过程，目前在以下方向已取得较大的研究进展。

3.1　肠道屏障功能的破坏

肠道屏障在维护宿主生理稳态中起着至关重要的作用，其功能受损会导致肠道通透性增加，这可能是系统性炎症反应加剧的重要诱因。肠道真菌破坏肠道屏障功能的主要机制包括：

（1）紧密连接蛋白表达水平的降低：真菌细胞壁组分能够激活Dectin-1信号通路，进而引起ZO-1 和Occludin 等紧密连接蛋白的基因表达下调，从而导致肠道通透性增加。

（2）生物膜的形成与侵袭性增强：白色念珠菌通过形成生物膜可显著提升其对抗肠道屏障的能力，进而促进肠道屏障损伤和炎症反应的发生。

（3）毒性代谢产物的泄漏：在肠道屏障受损的情况下，脂多糖等毒性代谢产物可能会穿越肠道屏障进入血液循环系统。这些物质可能通过肠道-脑轴对中枢神经系统产生负面影响，导致神经炎症和认知功能障碍。上述研究机制为肠道屏障功能损伤与神经系统疾病的关联提供了证据支持。

3.2　炎症因子的调节

现有研究表明，肠道真菌可能通过诱导炎症因子释放，进而破坏肠道屏障功能，在神经系统疾病的发生中发挥一定作用。肠道真菌的细胞壁成分，如β-1，3-葡聚糖和甘露聚糖，能够与宿主的模式识别受体Dectin-1、Dectin-2、TLR2 和TLR4 等结合，进而激活炎症信号通路如NF-κB 和MAPK，导致促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α 等的分泌增加。有研究指出，IL-1β、IL-6、TNF-α 可以激活中枢神经系统中的免疫细胞，如小胶质细胞和星形胶质细胞，使其释放更多的炎症介质，从而放大炎症反应，导致神经细胞损伤和功能障碍。

此外，这些促炎因子可能增加血脑屏障的渗透性，使得炎症因子更容易进入大脑，从而激活小胶质细胞和星形胶质细胞，引发神经炎症。在有关PD 患者的研究中发现，促炎细胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-6 和IL-1β）在升结肠中的mRNA 表达水平显著升高，表明肠道炎症可能参与了PD 的发病。此外，肠道炎症可能引发全身性炎症反应，影响神经递质和神经信号传导，从而导致焦虑、抑郁等行为异常。这些研究结果提示，肠道真菌可能通过炎症反应对神经系统健康产生显著影响。

3.3　真菌代谢产物的作用机制

肠道真菌的代谢产物在神经系统疾病的发病机制中所扮演的角色日益受到关注。短链脂肪酸（SCFAs）主要包括乙酸和丙酸，作为肠道微生物代谢的关键产物， 对神经系统功能的影响不容忽视。SCFAs 可能通过调节色氨酸代谢途径，影响多巴胺和谷氨酸的合成，这与PD 患者出现的运动功能障碍和认知能力下降紧密相关。

有研究表明，念珠菌等真菌产生的代谢产物，如酚类化合物和SCFAs，可直接作用于神经细胞，导致神经递质代谢紊乱和神经毒性。真菌特有代谢产物β-1，3-葡聚糖能够通过激活Dectin-1 信号通路，促进炎症基因的表达，从而加剧神经炎症。念珠菌分泌的细胞毒素Candidalysin 不仅破坏宿主细胞膜的完整性，还激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路， 可能导致神经元损伤。此外，白色念珠菌的次级代谢产物法尼醇可能通过调节细菌行为间接影响宿主的神经功能。上述研究为理解肠道真菌代谢产物在神经系统疾病中的作用机制提供了新的视角。

3.4　免疫逃逸机制

白色念珠菌的免疫逃逸策略是其在宿主体内长期存活并引发慢性低度炎症的关键因素。通过屏蔽细胞壁中的β-葡聚糖，白色念珠菌降低了被Dectin-1 识别的可能性。此外，真菌分泌的抗氧化酶（如超氧化物歧化酶和过氧化氢酶）可以中和宿主免疫系统产生的活性氧，从而增强其生存能力。这种免疫逃逸导致炎症信号的持续传播，最终可能扩散至中枢神经系统，激活小胶质细胞并诱发神经元损伤。慢性炎症是焦虑、抑郁及神经退行性疾病的重要病理基础。通过抑制免疫逃逸或调控慢性炎症，可能为神经系统疾病的治疗提供潜在方向。

3.5　肠道-脑轴信号干扰

肠道-脑轴是肠道与中枢神经系统之间的关键通信网络。肠道真菌的代谢产物和炎症因子能够通过迷走神经和血脑屏障直接影响中枢神经系统的功能。某些真菌合成的吲哚衍生物与宿主神经递质（如5-HT）在化学结构上高度相似，因此，这些代谢物可能通过模拟或干扰神经递质的功能来影响神经系统。5-HT 是由色氨酸代谢产生的重要神经递质，参与调节情绪、睡眠、认知和行为等多种生理过程。部分真菌代谢产物可能通过改变神经递质的代谢，进一步调控相关基因的表达。此外，真菌产生的SCFAs和色氨酸代谢物能够穿越血脑屏障，直接或间接影响大脑中神经递质的水平，从而调节神经功能。肠道-脑轴信号的紊乱与多种神经系统疾病的发生密切相关。优化肠道微生态平衡、降低炎症因子水平可能成为干预肠道-脑轴信号异常的有效策略。

3.6　表观遗传调控与时间依赖性

肠道真菌代谢产物还可通过表观遗传调控影响宿主基因表达。如β-1， 3-葡聚糖能够通过组蛋白修饰（H3K27me3 和H3K4me3 等）增强炎症基因表达，促进慢性炎症反应的发生发展。此外，某些真菌代谢产物还可能通过调节与炎症反应相关的mRNA（如miR-146a），影响炎症信号通路的激活。这种表观遗传效应可能通过时间依赖性累积影响宿主健康。有研究表明，慢性真菌感染通过引发持续低度炎症，逐渐破坏中枢神经系统的稳态，从而诱发神经退行性疾病。这种时间依赖性机制提示，早期干预肠道真菌失调可能减缓神经系统疾病的发生。

4.　肠道真菌的干预措施

真菌群的失调与多种神经系统疾病的发生发展相关。调节肠道微生物群落结构，特别是抑制白色念珠菌等病原真菌的过度增殖，可以恢复益生菌的保护作用，并维持肠道微生态的稳定。有研究发现，益生菌的补充，如增加SCFAs，能够调节免疫反应，缓解抗生素诱导的真菌依赖性炎症反应，为改善肠道微生态平衡提供潜在的干预途径。此外，饮食调节，如减少可发酵的寡糖、双糖、单糖及多元醇摄入，也被证明可以有效抑制真菌过度生长，为肠道健康提供保障，并可能有助于减轻神经系统的炎症和功能损伤。

药物干预是控制肠道真菌过度生长的有效手段。抗真菌药物如氟康唑和两性霉素B 可通过减少肠道真菌负荷， 抑制其代谢产物的生成， 显著减轻PGE2 的生成，进而减缓肝脏脂肪积聚和炎症反应。这种作用机制不仅在肠道健康中发挥作用，还能影响全身的炎症状态，特别是在与神经系统疾病相关的慢性炎症过程中具有显著效果。粪菌移植作为恢复肠道微生态平衡的创新性疗法，近年来在神经系统疾病的研究和治疗中引起了广泛关注。

初步研究显示，粪菌移植在调节肠道菌群方面具有潜力，但其对肠道真菌的干预效果以及长期安全性仍需更多高质量的临床研究加以证实。通过深入研究肠道真菌的作用机制，未来有望探索新型干预手段，如靶向代谢产物和基因编辑等方法，以调控肠道真菌的活性。靶向代谢产物可以开发针对肠道真菌代谢产物（如β-1， 3-葡聚糖、candidalysin）的特异性抑制剂。基因编辑技术则可以靶向调节肠道真菌的基因表达，从源头控制真菌的生长和代谢。

5.　存在问题与未来研究方向

目前，关于肠道真菌的研究方法尚未形成统一标准，大多数研究依赖于高通量测序技术。然而，这些技术在样本处理和数据分析方面仍存在一定局限性，可能影响研究结果的准确性和一致性。这一技术局限性加大了我们探索肠道真菌与神经系统疾病之间因果关系的难度。截至目前，多数研究仅揭示了两者之间的相关性，而非因果性。肠道真菌的多样性和复杂性进一步增加了研究其在疾病中具体作用机制的难度。

要深入理解肠道真菌在神经系统疾病中的作用机制，有必要开发更精确、更高效的检测和分析技术。肠道真菌的代谢产物尤其值得关注，一些直接或间接影响神经系统的化合物，可能为揭示其具体的作用机制提供新的线索。未来研究还应优先关注对神经系统疾病密切相关的特异性肠道真菌生物标志物的识别。这类生物标志物可能为疾病的早期诊断和个性化治疗提供新的靶点。

来源：吴芮,李阳.肠道真菌在神经系统疾病中的研究进展[J].大连医科大学学报,2025,47(03):253-259.

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