作者：孟鑫鑫，王莹，李艺，王淑影，李文媛，牡丹江医科大学神经组织工程研究所；刘梓源，牡丹江医科大学临床医学院

近年来脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）的全球发病率和患病率呈上升趋势，全球每年报告的SCI 病例数量达90 万例。SCI 造成的严重神经功能障碍通常难以治愈，其根本原因之一是受损轴突再生的限制阻碍了SCI 后神经环路的重塑，并伴有一系列表观遗传学标志性改变。

中枢神经系统（central nervous system，CNS）中轴突再生能力乏力主要是由于转录调控的变化，而转录调控受到基因调控区染色质可及性下调的影响。这主要涉及到组蛋白的乙酰化和甲基化修饰。相关的组蛋白修饰酶通过添加或去除组蛋白上的化学修饰，调节染色质结构和基因表达，进而影响轴突再生。本文基于组蛋白修饰构成的相关转录模块调控轴突生长能力，旨在探究如何通过组蛋白修饰激活SCI后轴突内在再生能力，促进SCI神经功能的恢复。综述拟从组蛋白乙酰化修饰和组蛋白甲基化修饰等方面阐明组蛋白修饰调控SCI 后神经元轴突再生能力的作用和分子机制，为探索新的SCI基因治疗策略提供新的思路和调控靶点。

1. 组蛋白乙酰化修饰对SCI后轴突再生的相关调控

组蛋白乙酰化主要是通过中和赖氨酸正电荷来促进转录活性，这种松弛的染色质结构支持转录因子募集，促进染色质开放和转录因子可及性上调。组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases，HATs）及组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）能够催化组蛋白乙酰化。DNA通过将4个核心组蛋白H2A、H2B、H3 和H4 包裹在八聚体周围，其被包装到染色质中，组蛋白尾部是与主要结构分离的短N末端，并经过翻译后修饰，改变组蛋白的结构。

操纵成熟神经元中关键蛋白质的翻译后修饰可以在其损伤后重新激活生长机制，乙酰化修饰是其中一种。由2 个相反作用的酶家族控制，包括HATs 和HDAC酶家族，分别控制乙酰化和脱乙酰化，产生乙酰化稳态。这是影响SCI 后神经元轴突和树突生长所必需的，组蛋白乙酰化打开染色质能够促进SCI 后神经可塑性和神经退行性变。

1.1 HDAC家族

HDAC酶家族可从组蛋白氨基末端的赖氨酸残基上去除乙酰基，促进染色质压实。根据其结构可分为Ⅰ类（HDAC1、2、3和8）、Ⅱ类（HDAC4、5、6、7 和9）、Ⅲ类（SIRT1-SIRT7）和Ⅳ类（HDACM11）。除Ⅲ类HDAC外，所有HDAC均为锌依赖性酶，与NAD+依赖性酶形成一个结构上独立的酶家族。HDACs介导的组蛋白去乙酰化过程会导致染色质结构更紧密，进而抑制基因的活性。通过使用HDAC抑制剂进行治疗，可以提高整体组蛋白乙酰化水平，从而增强轴突的生长能力，这对SCI 后轴突再生和神经保护具有重要的调控作用。

1.1.1 Ⅰ类HDAC

Ⅰ类HDAC 是一类具有高去乙酰酶活性的蛋白质，主要作为转录和表观遗传学景观的重要调节因子，通常与核阻遏物/共阻遏物复合物相关。研究表明SCI 后HDAC1 表达发生显著变化，在SCI 后2 周和4 周，HDAC1 在高再生能力和低再生能力神经元中均表达下调。证实在SCI 急性期抑制HDAC1 表达将启动所有网状脊髓通路神经元的再生程序，促进网状脊髓束轴突再生，增强SCI急性期的恢复；而在SCI慢性期，HDAC1 仅在高再生能力神经元中表达上调，防止神经元死亡并促进轴突完全再生。作为HDAC 的同工酶之一，HDAC3 的表达在SCI 后增加。进一步发现丙戊酸治疗可降低SCI 后细胞核HDAC3 的表达并抑制其活性，从而抑制神经元凋亡。

Shalaka 等进一步验证了以HDAC3 为靶标的小分子抑制剂可影响SCI 后免疫细胞和神经胶质细胞的损伤反应和功能多样性，其能够抑制全身炎症，增强SCI 后神经元保护、轴突再生和功能恢复。Niu 等也证实HDAC3 敲除可抑制JAK2/STAT3 信号通路激活，并下调SCI 大鼠血清和脊髓组织中TNF-α、IL-6 和IL-1β的表达含量，抑制SCI 后炎症反应，提示SCI 后抑制HDAC的活性能够增强对CNS 损伤的神经保护作用。Zhang等进一步发现注射Ⅰ类HDAC抑制剂乙酰地那林能够抑制小鼠SCI 损伤灶中性粒细胞积聚、神经元损失，改善轴突再生微环境，促进SCI后的运动功能恢复。

1.1.2 Ⅱ类HDAC

Ⅱ类HDAC（HDAC4、5、6、7、9 和10）是具有组织表达特异性、核质穿梭和弱酶活性的蛋白质，这基于其与Ⅰ类HDACs相结合。Ⅱ类HDAC在细胞质和细胞核之间穿梭，因此可以作为细胞质核信号转导子，也可以作用于细胞质底物。Qin 等通过对局部应用3D打印水凝胶贴片涂层联合表皮生长因子受体+神经干细胞外泌体抑制SCI后神经元HDAC6 表达，并证实HDAC6 能够下调增强轴突微管的稳定性，抑制轴突再生。Zheng 等也通过构建小鼠SCI 模型再次证实抑制HDAC6 可促进SCI 后的轴突再生。

另外，研究表明HDAC6是泛素-蛋白酶体系统和自噬途径之间的桥梁，在SCI 后给予Tubstatin A抑制HDAC6 活性，可增加乙酰化微管蛋白水平，逆转SCI 诱导的自噬通量，进而促进轴突再生。除此之外，已有研究证明HDAC5 功能与HDAC6 相似，能够调节微管蛋白乙酰化进而调节轴突再生，HDAC5 已被证明在损伤后通过微管蛋白的脱乙酰化转运到轴突中时控制微管动力学。SCI 诱导HDAC5的钙反应性核输出，将HDAC5 输出到细胞质，再通过轴突运输到生长锥，导致生长锥中的微管脱乙酰，增强细胞骨架动力学，进而促进轴突再生。上述研究表明HDAC5 和HDAC6 是SCI轴突再生治疗的重要潜在靶点。

1.1.3 Ⅲ类HDAC

NAD依赖性组蛋白脱乙酰酶SIRT1 作为Ⅲ类HDAC（包括SIRT 1-7），具有抑制和促进哺乳动物轴突再生的功能，SIRT1 和miR-138 形成相互的负反馈回路，有助于轴突再生。Jiang 等证实SIRT3 能够介导SCI 后抗氧化应激和线粒体自噬，促进SCI 后功能恢复。SIRT3 以多种方式对神经元功能具有保护作用，包括神经元凋亡、自噬、线粒体功能保存、神经元超兴奋性及轴突再生。而SIRT6 作为一种Ⅲ类HDAC参与多种生物活性。

Chen 等研究表明SIRT6 过表达抑制SCI后炎症反应和氧化应激，并抑制神经元细胞凋亡，改善轴突再生微环境，证实SIRT6 可能对SCI 具有神经元保护作用。另外，SIRT7 是唯一主要定位在细胞核中的Ⅲ类HDAC，SIRT7 基因敲低小鼠通过减少外周γ干扰素（Interferon gamma，IFN-γ）的产生和调节T细胞改善轴突再生微环境，具有神经元保护作用。

1.2 HAT家族

HAT家族包括3个亚组：GCN5相关的N-乙酰基转移酶家族（general control nonderepressible 5-related N-acetyltransferases，GNAT）家族、CREB 结合蛋白（p300/CREB -binding protein，p300/CBP）和MYST 家族（MOZ，Ybf2/Sas3，Sas2 and TIP60）。由HATs 介导的组蛋白乙酰化能够增强转录因子结合的染色质可及性，导致基因活化。Shen 等应用HAT 抑制剂CPTH2 抑制大鼠SCI 模型中神经元HATs 表达，能够显著增强穿过胶质瘢痕的轴突数量。并促进背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）神经元轴突生长。

组蛋白乙酰化的p300/CBP 能够介导SCI 后轴突再生，其机制包括调控神经元活动、轴突投射和细胞骨架重塑的途径。Thomas H等证明用小分子激活CBP 可以促进大鼠挫伤性SCI 后下行轴突再生和本体感受传入轴突的萌芽，进而改善感觉和运动功能的恢复。Radhika 等进一步发现p300/CBP 相关因子PCAF是调节依赖轴突再生重要调控因子，可单独地促进SCI 后轴突再生，并证实PCAF 过表达能够促进脊髓上行感觉神经纤维中轴突再生。

Franziska 等也证明了CBP/p300 的小分子特异性激活剂CSP-TK21 的递送可促进SCI后再生基因（regeneration associated genes，RAG）表达、轴突再生、神经可塑性和功能性感觉运动改善，通过增强感觉神经元的RAGs 基因调控区的染色质可及性，以及皮质脊髓神经元的发育调控SCI后轴突再生。

2. 组蛋白甲基化修饰相关调控

组蛋白甲基化是调节染色质可及性的另一种经典表观遗传学修饰，由组蛋白甲基转移酶（histone methyltransferases，MTs）和组蛋白去甲基化酶（histone demethylase，HDMs）催化完成。SCI 后组蛋白甲基化的模式通常会发生改变，影响轴突再生能力。组蛋白甲基化对SCI 后轴突再生和神经保护具有重要的调控作用。

2.1 HMTS家族

HMTs 分为组蛋白赖氨酸甲基转移酶（histone lysine methyltransferases，HKMs）和组蛋白精氨酸甲基转移酶（histonearginine methyltransferases，HRMs）的两个大亚家族，具有高度特异性。赖氨酸甲基转移酶SET8（SET domain-containingprotein 8，SET8）作为HMTs 家族成员，能够特异性地甲基化H4赖氨酸20（histone H4 lysine20，H4K20）。

Li 等通过大鼠SCI模型发现SET8 过表达可上调Keap1 中H4K20me1 的富集，抑制氧化应激诱导星形胶质细胞自噬和胶质瘢痕形成，促进再生轴突穿过胶质瘢痕，促进大鼠SCI 后运动功能恢复。HMTs家族成员染色质组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2（euchromatic histone-lysine N-methyltransferase2，EHMT2）是一种组蛋白甲基转移酶，也被称为G9a，将赖氨酸残基9 上的组蛋白H3（methylates histone H3 on lysine residue 9，H3K9）甲基化，产生二甲基化，这种修饰导致染色质浓缩和抑制基因转录。

Liang等发现通过阻断SCI诱导的G9a表达上调，增强DRG中Kcna2mRNA和蛋白的表达，能够有效减缓SCI 引起的疼痛超敏反应。另外，Ni 等发现Zerste 基因增强子同源物2（enhancer of zestehomolog 2，EZH2）可通过介导miR-146a-5p 间接调节缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）的表达来改善急性SCI后轴突生长及功能恢复。

2.2 HDMS家族

HDMs是一类能够去除组蛋白上甲基化修饰的酶，研究认为组蛋白H3 赖氨酸9 甲基化（histone H3 lysine 9 methylation，H3K9me）去甲基化酶与脊髓神经发生有关。

而Wei 等发现组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶4A（histone lysine demethylase4A，KDM4A）作为HDMS 家族成员，能够特异性地去甲基化H3K9，可靶向KDM4A下调SFRP4 表达，进而降低SCI 后神经元凋亡和增强轴突可塑性。Yang 等研究表明抑制人赖氨酸特异性去甲基酶1（lysine-specific demethylase 1，LSD1）能够改善SCI 神经元早期凋亡，并通过p62 调节自噬流量，改善轴突再生微环境。

另外，Park 等通过注射GA（一种植物中的酚类化合物）抑制组蛋白H3K27me3 去甲基酶Jmjd3 的表达和活化，从而抑制基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9 和MMP-3 的表达，减轻神经元和少突胶质细胞的凋亡，降低轴突生长的抑制因素并改善SCI后运动功能。

3. 总结

SCI 后轴突再生能力受到轴突再生抑制因素的阻碍。尽管目前的研究还处于早期阶段，但组蛋白修饰已被提出可作为内源性治疗SCI 的新的治疗方向。组蛋白修饰在调节轴突再生和神经元死亡等多个SCI 病理过程中发挥重要作用。这种修饰可以在染色质水平上调控，重新激活沉默的发育程序，并驱动成熟神经元恢复轴突生长能力。其机制可能与SCI 诱导特异性信号通路有关，通过调控表观遗传调节因子如HDAC和HATs的功能或活性，进而开启“再生程序”。

研究表明抑制HDAC或上调HAT 表达可促进SCI 后轴突再生内在能力。如HAT 家族成员p300/CBP 和PCAF 过表达能够上调生长相关蛋白-43（growth associated protein 43，GAP43）信号通路表达，进而促进SCI 后轴突再生。此外多种HDAC抑制剂如曲古抑菌素A、丙戊酸和恩替诺特，已被证明能够调控组蛋白乙酰化率，促进SCI 后轴突生长。因此，HAT/HDAC通过调控不同的组蛋白乙酰化模式来控制基因表达，在调节SCI后内在轴突再生能力中发挥重要作用。除了轴突内在生长能力外，SCI后受损轴突再生微环境也会影响轴突再生能力。

而Ⅰ类HDAC、Ⅲ类HDAC及HDMS家族能够显著改善SCI 后轴突再生微环境。然而，其局限性在于当前组蛋白修饰调控SCI 研究多拘囿于临床前研究，临床研究相对匮乏，而SCI 的啮齿动物模型不能完全复制人类病理学。

尽管组蛋白修饰的动物实验未观察到任何明显副作用，但这些副作用仍没有得到系统评估和证实。本文主要讨论了组蛋白修饰如乙酰化和甲基化，可改变染色质结构，促进再生转录程序在SCI 后的激活，进而调控轴突再生。未来的研究仍需进一步探索组蛋白在SCI 后轴突再生中的分子作用机制，并开发更多组蛋白修饰靶向药物和治疗方法以改善SCI 患者临床症状。这些努力有望为SCI 患者带来新的治疗选择，促进SCI后神经功能的恢复。

来源：孟鑫鑫,王莹,刘梓源,等.组蛋白修饰调控脊髓损伤后轴突再生研究进展[J].神经损伤与功能重建,2025,20(06):345-348.DOI:10.16780/j.cnki.sjssgncj.20240244.

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