经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一种无创性脑部神经调控技术，近年来已广泛应用于神经系统疾病的诊治，可通过记录运动诱发电位（motor evoked potential，MEP）评估运动皮层的功能及皮质脊髓束的完整性，但其无法反映运动区之外其他脑区间的因果关系。TMS与
TMS-EEG技术的时间分辨率很高，并可能利用TMS本身更大的空间特异性改善EEG较差的空间特异性，不依赖运动和感觉通路的完整性，可实现对任何大脑皮质焦点区域的兴奋性和连接网络扰动反应连接性的因果研究。临床上严重的
1. TMS-EEG的原理
TMS仪器通电后流经TMS线圈中的高强度电流产生一个短暂的时变磁场，不受阻碍地穿透头皮和颅骨，基于法拉第电磁感应原理，在大脑中诱发一个电场，使受刺激脑区锥体神经元的轴突去极化，到达阈值后产生动作电位，动作电位沿轴突进行双向传播，在轴突末端引发离子通道的开放及神经递质的释放，使目标部位神经元的树突产生突触后电位并进行叠加求和，如果突触后电位求和足够大并涉及足够大的皮层区域，将会产生可测量的EEG信号。同时，锥体神经元的动作电位可扩散至皮质下区域和其余皮质脑区引发二次兴奋或抑制，导致整个脑网络的激活，叠加后的突触后电位也可引发可测量的EEG 信号。
EEG 具有毫秒级别的时间分辨率，通过测量放置于头皮上的一对电极之间的电势差，可评估大脑神经元活动的动态变化。TMS与EEG相结合的TMS-EEG技术可对TMS下的EEG反应进行量化分析，得出任何大脑区域的兴奋性及连接性结果，与其他神经影像记录技术相比，如功能性
2. TMS-EEG的设备组成
TMS-EEG通常由以下几部分设备组成：（1）TMS装置和磁刺激线圈；（2）TMS兼容的EEG放大器；（3）TMS兼容的EEG电极。如果要对脑部结构性病变的患者进行研究，还应使用神经导航系统进行定位，因在严重受损区域的TMS刺激不会引发EEG反应。
磁刺激线圈包括锥形线圈、8字型线圈、圆形线圈等，其形状和大小影响磁场穿透头部的聚焦性和深度，从而影响TMS-EEG的反应性，但目前尚无磁刺激线圈对TMS-EEG反应影响的系统研究。EEG放大器类型对TMS-EEG的信号质量有很大影响，普通的非TMS兼容放大器在TMS脉冲后产生明显的电磁伪影，并使放大器饱和，因此常选择TMS兼容的特殊（高采样率、高动态范围）放大器，可减少电磁脉冲伪影对记录EEG信号的影响。
为了减少伪影，也应使用TMS兼容的EEG电极。研究发现，在头皮放置64个电极就足以获得记录中可用的几乎所有信号成分，但更多的电极会弥补某些损失电极通道的信息，提高整体的信噪比。
3. TMS-EEG的伪影及去除方法
TMS-EEG的一大挑战是伪影带来的影响，识别并去除伪影是TMS-EEG成功的关键，下面介绍常见的伪影及其解决方案：
（1）电磁伪影：该伪影比EEG生理活动大几个数量级，可使放大器饱和，选择TMS兼容的特殊（高采样率、高动态范围）放大器可减少其影响。
（2）充电伪影：由TMS电容器重新充电产生，可手动将TMS电容的充电时间推迟到感兴趣信号时间段后，防止充电相关的电噪声掩盖EEG信号。
（3）衰减伪影：由电极和凝胶之间以及凝胶和头皮之间的电容变化所产生，尽量减少EEG电极阻抗（<5 kΩ）可减少由电荷在电极-凝胶-皮肤界面积聚引起的衰减伪影。
（4）电极噪声伪影：电极与头皮接触不良或导电凝胶干燥、渗漏可产生电极噪声伪影，应时刻关注电极与头皮的接触状态并及时补充电极凝胶。
（5）设备线路噪声伪影：重症监护室内设备繁多，往往容易产生50 Hz或60 Hz的线路噪声，新型主动电极可在电极信号采集阶段将EEG 信号直接放大，减少对环境电噪声的敏感性。
（6）肌肉活动伪影：当支配头面部的肌肉受到TMS刺激时会产生肌肉活动伪影，并强烈污染EEG信号。移动刺激线圈的位置、改变其方向、降低TMS强度或使用更小、更集中的线圈会减少该伪影，无法避免时可采用后期离线分析技术去除。
（7）眨眼、眼球运动伪影：是自发的生理性伪影，可通过后期离线分析技术去除。
（8）电极移动伪影：可能是由于线圈震动接触到电极、头部运动等原因引发，可在线圈与电极之间放置薄层泡沫并用弹性网状绷带包裹电极帽防止电极移动。
（9）体感诱发电位伪影：TMS脉冲和线圈振动可激活皮肤的感受器，导致外周感觉传入，产生体感诱发电位，在线圈与头皮间使用薄层泡沫可帮助减弱振动的影响。
（10）
目前也已开发了更加安静的线圈减弱声音传入。除在数据收集过程中进行在线优化外，还可以采用离线分析技术消除伪影，从而提高信噪比和EEG 信号的有效性。一些大型TMS 电磁伪影、设备线路噪声伪影、眨眼和眼球运动伪影、肌肉活动伪影、体感诱发电位和听觉诱发电位等伪影去除的方法主要是使用插值、过滤器和基于独立成分分析（independent component analysis，ICA）等方法的组合。
4. TMS-EEG的测量指标及脑电信号特征
TMS-EEG 可测量的指标包括TMS 诱发电位（TMS-evoked potential，TEP）、TMS诱发的神经振荡和TMS诱发的脑网络连接。TEP是一种复杂的TMS脉冲与时间相关的波形，在特定的潜伏期由一系列波峰和波谷组成，在刺激区可持续300 ms，在刺激区周围及相互连接的大脑区域甚至可检测到长达500 ms的信号。
尽管其神经生理学基础仍未完全阐明，但被认为是一种真实的、可重复的皮质反应性测量指标。初级运动皮质（primary motor cortex，M1）诱发的TEP成分包括N15、P30、N45、P55、N100、P180和N280多个峰值。前额叶背外侧皮层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）诱发的TEP成分包括P30、N40、P60、N100和P185。出现较晚的峰，如N100和P180，可能被体感和听觉诱发反应干扰，而出现非常早的峰，如N15，可能被早期肌肉运动伪影干扰。
对于某些TEP成分来说，最大的振幅是由靠近刺激部位的电极记录到的，而其他成分可能在较远的电极上更为突出，如对侧半球。有证据表明，TEP与不同的神经递质有不同程度的关联，左侧DLPFC刺激后的早期TEP峰值对兴奋性NMDA受体阻断不敏感，而早期M1的TEP峰值反映了GABA 能抑制和
TEP的峰值和时间过程取决于受刺激的区域、线圈的方向和皮层下的功能状态，早期TEP成分（0~50 ms）是刺激部位皮质兴奋性的标志，可能反映了局部皮质神经元群的即时反应性，早期TEP在单通道水平上的峰-峰振幅和斜率以及多通道测量，如早期时间窗的局部平均场功率（local mean field power，LMFP）和全局平均场功率（global mean field power，GMFP），已被用于检测皮质兴奋性随时间或神经调节干预后的变化。
记录可重复的TEP的实验程序和工具正在被改进、标准化，目的是使TMS-EEG成为一种可靠的临床工具。TMS对大脑活动在频域中的影响主要是产生神经振荡，当一个皮层区域受到TMS的刺激时，通过EEG测量的神经元反应在一个特定的自然频率下振荡，如α、β、θ、δ、γ频率，机制可能是TMS通过对皮层的刺激，引发原有频率下振荡的相位同步。
不同皮质部位的TMS可诱发不同频段的振荡，TMS可在刺激枕叶皮层后引发α频段振荡，刺激顶叶皮层后引发β频段振荡，以及刺激额叶皮层后的快速β/γ频段振荡。TMS诱发的EEG振荡可提供关于皮质-皮质下（尤其丘脑）环路状态的宝贵临床信息。神经元群的长程互动是大脑功能的关键方面，通常根据脑网络连接进行推断，依赖于对大脑自发活动的相关分析。
脑网络有效连接指一个特定的神经元群体对系统内连接的神经元群体的活动产生因果影响的能力，TMS-EEG提供了一种直接的方法测量人脑的有效连接，可用来从因果关系的角度评估分散的神经元群体在多大程度上相互作用以产生复杂的动态变化。扰动复杂性指数（perturbational complexity index，PCI）是一个反映丘脑皮层系统活动整合的指标，可基于非参数检验程序和Lempel-Ziv复杂性量化TMS诱发的皮质兴奋性活动的时间和空间复杂性，通过TEP 的时间和空间上的显著激活间接量化了皮质之间的有效连接，在DOC领域应用广泛。
5. TMS-EEG的刺激方案
TMS-EEG 技术的成功应用需要合理的刺激方案，包括试验次数、阈值确定、刺激强度以及线圈的位置等，已有一些研究进行过探索，在实践中要依靠试验目的进行合理设置。试验的次数取决于有意义的信号与噪声含量的关系，即信噪比。有意义的信号水平越接近于噪声水平，需要的试验次数就越多，如果有意义的信号在单次试验中低于噪声水平，则需要更多的试验。许多研究表明，在运动区进行约100次干扰较小的试验足以获得可靠的TEP，但较弱的皮质反应及低强度的刺激往往需要更多的试验，因此不同的目标区域可能需要不同数量的试验次数。虽然提高刺激强度会减少试验次数，但盲目提高可能增加肌肉活动伪影和体感诱发电位伪影。
确定刺激强度之前要明确静息运动阈值（resting motor threshold，RMT），用磁刺激仪刺激运动皮层手区，在10次连续试验中的5次能够引起受刺激半球对侧手部肌肉MEP至少50 μV峰-峰波幅的最小TMS强度即为RMT。也有学者采用目测法观察手部肌肉的抽动确定RMT，此方法会高估实际值，应将此时强度降低5%~10%。将运动区测量的RMT直接应用于非运动区是否合理，是目前有挑战性的问题。
研究表明，亚阈值的强度足以诱发TMS-EEG反应，但可能只限于局部皮层兴奋，在60%的RMT下刺激左、右运动区和前额叶皮层可引发可测量的大脑活动，但可能不足以激活整个大脑网络。目前大多数研究仍使用90%~100% RMT的刺激强度。
6. TMS-EEG在DOC中的应用
DOC 主要包括昏迷、植物状态（vegetable state，VS）/无反应觉醒综合征（unresponsive wakefulness syndrome，UWS）、微意识状态（minimally consciousness state，MCS），MCS可细分为无语言的MCS（MCS-）和有语言的MCS（MCS+）。DOC的发病机制并不完全清楚，包括上升网状激活系统受损假说、中间回路模型假说和神经递质假说等。
目前临床上DOC的诊断主要依靠行为学评估，但存在主观性强、患者因感觉运动通路受损出现隐蔽意识导致误判等缺点，亟需一种新型方法应用于DOC。TMS-EEG可以在无需DOC患者主动配合的条件下精确地评估大脑反应性和连接性，对DOC患者进行诊断分类和预后评估，探索DOC的发病机制并进一步指导治疗。
TMS-EEG在DOC诊断中具有巨大前景。7项针对DOC患者TEP的研究表明，TEP在VS/UWS与MCS患者中有明显区别，VS/UWS患者中TMS只能引发简单的局部反应，皮质反应性和连接性均严重受损，而MCS患者可引发低振幅高频率的复杂性反应，且大多从刺激部位向同侧及对侧的远处皮质传播。这些发现证实MCS患者保留了广泛的皮层与皮层之间的交流联系，而这些联系在VS/UWS患者中严重抑制。
为使DOC诊断具有可量化指标，4项研究通过PCI进行分级量化TEP的时空复杂性和探测皮质-丘脑回路的内部状态，定义PCI<0.31为VS/UWS，≥0.31~0.49为MCS，随着患者意识水平的恢复，PCI值逐渐增高，在判断意识水平方面具有很高的灵敏度。Bodart等发现PCI与PET具有较高的一致性，额叶网络的代谢保留与PCI>0.31相对应，但PCI比行为评估的准确性要高，如部分患者被行为评估为VS/UWS，与PCI矛盾，事实证明临床结局较好。
Casarotto等进一步将VS/UWS患者分为3个亚组（PCI>0.31为高复杂度亚组，PCI<0.31为低复杂度亚组，PCI=0为无反应亚组），高复杂度亚组有意识的存在，但由于感觉运动通路受损导致无法在行为上体现出来，一般具有更好的康复机会。最近引入一个新的指标快速扰动复杂性指数（fast perturbational complexity index，PCIst），用于DOC 患者的诊断，发现其与PCI的诊断效能相似，但计算成本更低，成为未来最新的研究方向。
TMS-EEG也可用于DOC的预后判断与治疗评估。研究发现PCI与预后有相关性，经过半年的随访，9例高复杂度亚组（PCI>0.31）的VS/UWS患者中6例恢复至MCS，21例低复杂度亚组患者仅5例恢复至MCS。这种基于TMS-EEG的分组对于临床预后的判断具有很大的参考价值。此外，在弥漫性、多灶性和局灶性脑损伤后用TMS-EEG进行连接性测量可能对预后预测有潜在作用。
Bai等研究发现，对VS/UWS和MCS患者进行经颅直流电刺激和
7. 小结与展望
TMS-EEG技术可不借助感觉运动通路，无需患者主动配合特定的指令，且具有高的信噪比和时间分辨率，设定的一些指标，如PCI、GMFP等，可进行意识状态的判断与预后的评估，在DOC领域显示出很大的临床应用价值和前景，未来可能影响对DOC概念的理解，也可能重新定义VS/UWS和MCS，并优选出能区分DOC 类型的最佳指标。目前关于TMS-EEG 在DOC 领域的研究仍有限、样本量均不大，DOC病因具有高度异质性且受评估设备和方案不同的影响，很难对DOC 的TMS-EEG 结果进行归纳。作为一项具有前景的新技术，需进行更多精准严谨的研究改进评估方法，以更好地应用于临床，为DOC患者带来福音。
来源：单大卫,张慧敏,张艳.经颅磁刺激脑电图同步技术在意识障碍中的应用[J].中国实用神经疾病杂志,2025,28(07):908-914.
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