作者：高硕，董志强，杨树德，高振山，潘亚文，兰州大学第二医院神经外科

胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，其发病率和死亡率较高，高级别胶质瘤(high-grade glioma，HGG)的平均生存周期只有12 ~ 18 个月。手术切除目前是治疗胶质瘤的主要方法，然而，如何在最大程度切除肿瘤的同时保护肿瘤周围正常脑组织，是临床上面临的挑战。

由于胶质瘤具有浸润性生长、与周围正常脑组织边界不清的特点，在术中将肿瘤与邻近脑组织分离，实现根治性切除颇具困难，因此患者的临床治疗效果不尽如人意。相关研究指出，胶质瘤手术切除的范围与患者的术后生存率之间存在显著的相关性，因此，在手术中如何平衡切除肿瘤与保护正常脑组织之间的关系，提高治疗效果和患者生存率，成为胶质瘤治疗中亟待解决的问题。

传统的胶质瘤手术中，大部分医师通常借助术中超声、核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)以及神经导航来确定肿瘤切除范围，但在国内使用术中超声、MRI 进行胶质瘤手术仍然面临一定的困难。因此，荧光剂在术中显影被应用于胶质瘤手术中。目前，国内常用于胶质瘤术中的荧光剂包括荧光素钠(sodium fluorescein，SF)、5-氨基乙酰丙酸( 5-aminolevulinic acid， 5-ALA) 及吲哚菁绿(indocyanine green，ICG)。

在2006 年，Stummer 等报道了一项应用荧光剂切除胶质瘤的随机临床试验，该试验验证了应用5-ALA 荧光剂有助于更彻底地切除高级别胶质瘤，且能延长患者生存期，自此荧光剂才在临床被广泛应用于胶质瘤。荧光剂的应用在胶质瘤手术中提供了更简便、更精准地识别和切除肿瘤组织的手段，在显著扩大切除范围的同时保护了脑肿瘤邻近的正常脑组织，从而改善了患者的术后认知功能、延长了生存周期。

近年来，SF 因其良好的安全性、低成本、易储存、方便使用等特点备受关注，让医师和患者从中受益。当前，在该领域涌现了大量关于SF 在胶质瘤手术中应用的文献，但相关文献综述比较匮乏。本文对SF 在胶质瘤手术中应用的研究进展进行了回顾和分析，旨在为SF 在胶质瘤术中的应用提供更深入的理解和指导。

1.SF 在胶质瘤手术中的应用与疗效研究

1.1 SF 在胶质瘤手术中的原理及机制

SF 最早于1948 年由Moore 等首次报道应用于颅内恶性肿瘤的切除手术中，方法为手术前静脉注射SF，随后在紫外光照射下进行术中切除操作。SF 是一种低分子量(376 Da)且具有负电荷的亲水性分子，其吸收蓝光，在465 ~ 490 nm 波长范围内出现激发峰值，并产生在520 ~ 530 nm 黄绿色波长范围内的荧光，其具有可自由扩散、无放射性、无毒等优点。

在正常情况下，SF 无法透过血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)进入正常脑组织，但由于胶质瘤侵袭性生长，BBB 被破坏，SF 能够得以渗透。既往研究普遍认为。SF 不会被胶质瘤细胞摄取，而是分布和积聚在BBB 被胶质瘤破坏的脑组织细胞外间隙，在术中发挥可靠的荧光效果。

近期有研究指出，胶质瘤细胞可摄取SF，在体外实验中使用U87 MG 神经胶质瘤细胞与SF(4 μg/ mL)培育1 h，观察到这些神经胶质瘤细胞群在1 h 后发出强荧光，这就提示SF 不仅可界定肿瘤边界，还可以在术中提供更清晰的肿瘤组织显影，更精准地识别肿瘤边界及切除肿瘤，减少对邻近正常脑组织的损伤，提高肿瘤切除率。因此，目前对于SF 在胶质瘤术中的应用原理仍应进一步深入研究，以便更全面地理解其作用机制和效果，后续的研究可以揭示SF 与胶质瘤细胞的相互作用，这将有助于优化SF 的使用方案，包括确定最佳剂量、给药时机等，从而在手术过程中实现SF 疗效的最大化。

1.2 SF 在胶质瘤手术中的应用

胶质瘤是一类起源于神经胶质细胞的恶性肿瘤，根据其组织学特征和恶性程度可分为不同等级，在中枢神经系统肿瘤中，最常见的恶性肿瘤为胶质瘤( 占所有肿瘤的14.2% 和所有恶性肿瘤的50.1% )。在低级别胶质瘤( low-grade glioma， LGG)(WHO Ⅰ Ⅱ级)中，术前静脉注射SF 可以有效地帮助识别肿瘤范围，提高手术切除率。

在Laurentis 等的研究中，应用SF 引导下的LGG 手术中，有86% 的病灶观察到了SF 的摄取。其中，在74% 的病例中，能够精准定位肿瘤初始位置和识别肿瘤残留物，因此SF 被认为在LGG 手术中具有良好的应用效果，特别是在肿瘤深层、浸润明显、边界模糊以及视野受限的情况下。另有文献报道，使用SF 可以有效降低LGG 的复发率，这也得益于在SF 的辅助下肿瘤能被切除得更彻底。

HGG(WHO Ⅲ Ⅳ级)呈浸润性生长且无明显边界，据文献报道，HGG 的平均全切除率(glioma total resection，GTR)约为36%，这表明在术中通过白光下操作达到GTR 相当困难(根据神经肿瘤反应评价标准以及大量研究表明，术后通过MRI 来评估手术切除程度(extent of resection，EOR)，GTR 标准为术后72 h 内T1 增强MRI 上未见强化病灶，次全切除为术后72 h 内T1 增强MRI 上>95% 的强化病灶被切除，部分切除为术后72 h 内T1 增强MRI 上≤95% 的强化病灶被切除)。

研究表明，使用SF 引导下的HGG 手术可以实现约85.7% 的肿瘤GTR，未应用SF 组仅为62.5% ，这明显优于未应用SF组。SF 还可用于术中实时监测肿瘤切除范围，以指导医师在手术过程中进行操作，从而最大限度地切除肿瘤，保护邻近正常脑组织。而且相较于5-ALA，SF 的GTR 率有所提高，达到81% ，5-ALA 为78%。总的来说，SF 在胶质瘤手术中表现出较好的应用效果，可以更精准地识别和切除肿瘤，提高术中的肿瘤切除范围，即使经验不足、年资较低的医师在这一技术的辅助下，也能获得较好的手术效果，因此这一技术在胶质瘤手术中的应用推广前景值得期待。

目前，SF 在胶质瘤术中的应用剂量和时机，尚缺乏临床实践指南及专家共识。综合现有文献，建议的SF 剂量范围为2 ~20 mg/ kg，术中在使用高剂量SF(20 mg/ kg)时，肉眼可以识别黄染的肿瘤组织，而使用较低剂量SF(2 ~5 mg/ kg)时，使用显微镜YELLOW 560 模式可以达到较好的荧光效果，能够清晰地区分肿瘤和正常脑组织。

近期，在Ling 等的研究中表明，手术前30 min静脉注射SF，超低剂量(1 mg/ kg)和常规剂量(5 mg/ kg)在安全性和有效性方面无显著差异，这就提示更低剂量的SF也可达到等效效果，且随着剂量的降低，不良反应的发生率也会相应减少。鉴于SF 需通过被胶质瘤破坏的BBB 并在肿瘤边缘及内部积聚，给药时机过早可能导致荧光显影超出肿瘤边界，过晚则可能因术中血管损伤引起术区黄染，因此，SF 的给药时机同样是临床应用中的关键问题。

目前，推荐的给药时间点包括麻醉诱导时、头皮切开时、硬膜切开时，其中以麻醉诱导时(术前30 min ~ 1 h)的应用最为普遍。根据Cavallo 等对57 篇SF 下切除胶质瘤的文献分析显示，在硬膜切开前1 h 静脉注射SF，可以达到最佳的荧光显影效果，且能提高术中安全性，但是SF 在术中的应用剂量、时机仍需更多的研究去验证，未来的研究应着重于临床试验的设计，通过大样本、多中心的随机对照试验，继续研究不同剂量、不同时间SF 对手术效果的具体影响，从而为临床实践提供有力的证据支持，确保SF 在胶质瘤手术中的应用更加精准、高效。

1.3 SF 引导下胶质瘤手术的临床疗效

SF 在胶质瘤手术中的应用，可以显著提高手术切除率，并显著改善患者的预后状况。近年来胶质瘤在治疗方面取得了进展，但是预后指标最重要的是肿瘤切除的程度。研究发现GTR 可显著提高生存率，中位生存期可延长4 个月。SF 引导下的胶质瘤切除术显著提升了患者的生存期。Koc 等进行的一项研究揭示了在SF 辅助下的胶质瘤切除手术中，GTR 的比例达到了83%；相较之下，未应用SF 的手术中，GTR 比例仅为55%。

进一步分析显示，实现GTR 的患者中位生存期为43.9周，而肿瘤仅部分切除的患者中位生存期为34.3 周。同样在Katsevman 等的研究中，应用SF 组73% 患者实现GTR 或接近全切除(≥98%)，应用SF 组较未应用SF 组在肉眼全切除率(73% vs.53%) 和中位生存期(78 周vs.60 周)上均有显著提升。

Tan 等对手术时长、术中失血量、住院时间等关键指标进行了统计分析，发现应用SF 组手术切除时长和住院时间均明显短于未应用SF 组，应用SF 组的术中失血量明显少于未应用SF 组，应用SF 组患者术后生活质量(KPS 评分)和认知功能(MMSE 评分)明显更高，这些数据表明，SF 引导下手术后患者的神经功能缺损程度更轻，且应用SF 术后患者脑脊液中的催产素(Oxytocin，OT)、β-内啡肽( β-endorphin， β-EP) 和抗利尿激素( argininevasopressin，AVP)水平明显高于未应用SF 组，这表明SF 术中切除减少了手术对肿瘤邻近神经功能区的破坏，因此，SF技术的应用不仅提高了手术效率，还通过减少对神经功能区的损害，促进了患者术后恢复，从而缩短了住院时间。且对比5-ALA 及术中MRI，应用SF 手术的患者总生存期明显更长。

SF 在胶质瘤术中的应用，可以显著提高术中的切除效率，缩短手术时长，能更有效地保护肿瘤周围的正常脑组织，应用SF 改善了患者的临床预后，提升了患者的生活质量。因此，SF 在胶质瘤手术中的应用具有显著的临床价值和广泛的应用前景。

2.SF 在术中应用的安全性评估

SF 在胶质瘤手术中展现出显著的临床疗效，但在临床应用过程中，对其安全性的关注同样不容忽视，成为评估其临床适用性的关键考量因素。SF 早期应用于眼科血管造影中，针对其可能引起的不良反应，已开展了广泛的研究。Kornblau 等对1961 年—2017 年的文献分析显示，SF 不良反应发生率介于0.083% ~21.69%之间，轻度不良反应的发生率为1.24% ~17.65%，中度不良反应的发生率为0.2% ~6%，而重度不良反应的发生率为0.04% ~ 0.59%。

该研究还详细分析了轻、中、重度不良反应的具体症状，轻度不良反应通常表现为短暂性的症状，不需要进行治疗，包括恶心、呕吐、外渗、喷嚏、瘙痒、舌或口唇的异常感觉以及腹部痉挛等，这些症状通常会出现迅速且完全消失；中度不良反应指症状虽然是一过性的，但可能需要治疗才能消退，包括皮疹、晕厥、局部组织坏死、血栓性静脉炎、发热和神经麻痹等；重度不良反应则更为严重，需要系统治疗，并对患者的健康构成实质性威胁，包括心肌梗死、呼吸系统的严重反应(过敏反应、喉头水肿、支气管痉挛、呼吸骤停和急性肺水肿)、癫痫发作，甚至死亡。

关于SF 引起不良反应的机制，也有众多研究进行了探讨。主要机制包括血管迷走神经反应、药物过敏、组胺释放(抗原抗体反应)、焦虑相关的延髓交感神经放电、直接血管痉挛性毒性作用和药物污染等。通过对SF不良反应的分类与机制的分析，能够帮助临床医师更准确地理解其性质和潜在风险，帮助临床医师更安全地在临床实践中应用SF，在出现不良反应时，可以更快速、准确地进行治疗。

尽管目前SF 不良反应的大规模研究主要针对眼底血管造影中的应用，但这些研究结果对于SF 在胶质瘤术中的应用同样具有重要的参考价值，使神经外科医师可以在胶质瘤术中更加安全地使用SF，同时采取相应的预防措施来降低不良反应的风险，在Xu 等的研究中发现，通过术前给予抗组胺药物进行预防，大多数SF 轻度不良反应可通过对症处理得到控制，表明术前对患者进行评估、预防性用药，会使不良反应降低，提高患者预后。

因此随着对SF 在胶质瘤术中应用的深入研究，未来可能会有更多关于预防及治疗SF不良反应的研究出现，从而进一步指导临床实践，提高手术的安全性，降低不良反应的发生率，将更有效地保障患者的生命安全和手术效果。综合现有的研究，SF 在胶质瘤术中的应用展现出相对的安全性，即便是在高剂量的情况下。

在Restelli 等的病例报道中，术中错误地给予患者近3 g 高剂量SF，患者在围术期未发现有任何不适，但是SF 在胶质瘤术中的应用仍需要更多的临床数据来支持其安全性。在现有文献中，关于应用SF 技术切除胶质瘤产生不良反应的报道相对较少，目前仅有两篇研究报道了不良反应，其中包括低血压和心动过缓的过敏反应，这些不良反应均发生在使用高剂量SF(20 mg/ kg)进行肉眼下肿瘤切除的病例中，在出现过敏反应后，研究者采取了相应的急救措施，静脉注射肾上腺素(1 mg)、泼尼松龙(100 mg)以应对过敏反应；同时，给予阿托品( 1 mg ) 治疗心动过缓， 并通过多巴胺输注(15 μg·kg-1 ·min-1 )来维持患者血压，患者在治疗后均脱离危险状态。同时对于合并基础性疾病或既往有过敏史的患者，SF 风险会有所提高。

目前中国总共报道了4 例应用SF 的死亡病例，分别由向方(2002 年)、陶令峰(2018 年两例)和魏海明(2023 年)报道，在这几例报道中作者都对患者的既往过敏史及疾病史进行了分析，其中两例有基础疾病史，一例有“组胺”过敏史。同样，Restelli 等的报道显示，出现的3 例严重过敏反应患者都患有高血压等基础疾病。因此，在应用SF 时，尽管SF 在胶质瘤切除手术中的应用引起的不良反应相对较少，但在高剂量使用SF、对合并基础性疾病或既往有过敏史的患者使用时需要特别注意，应配备必要的急救药品和抢救设备。且为了预防术中不良反应的发生，建议在术前一天对手术患者进行SF 皮试，并在术中密切监测患者的生命体征。采取这些措施可以有效降低术中不良反应的风险，确保患者的安全。

目前，关于SF 不良反应的具体治疗措施的研究相对有限，临床上通常采取对症治疗的方法，如出现变态反应，使用甲泼尼龙、糖皮质激素等药物进行治疗。但是SF 不良反应治疗方法的局限性同样指示了未来研究的方向，即SF 在胶质瘤手术中的应用研究应更加注重不良反应的预防和治疗策略，以进一步提升患者术中的安全性和预后。

3. SF 在胶质瘤术中的经济学评价

SF 在胶质瘤手术中的应用，不仅能够提高手术切除率、改善患者预后，同时产生了一定的经济学效益。因此，在经济学维度上的评估也构成了其未来应用与推广的关键要素。从直接医疗成本的角度分析，在欧洲国家5-ALA 的成本约为1 000 欧元，相较之下，SF 的成本仅为约5 欧元，中国暂无SF 成本相关方面文献报道，且其储存条件相对简单，仅需在2 ~25 ℃的常温环境下保存。

在Eljamel等的一项关于术中5-ALA、SF、超声及MRI 的肿瘤切除有效性及成本效益的研究中显示，SF 的肿瘤GTR 最高，达到了84.4% ，且较其他几项术中导航技术相比，成本最低。相比之下，SF 降低了患者住院时间和再次手术的概率，减少了患者因疾病造成的生产力损失，最终会降低患者总体的医疗花费。Naik 等的研究提出，术中应用SF 的经济成本更低，且延长了生存时间。从社会效益的角度来看，SF 引导下的胶质瘤手术能够提高患者的生活质量，减轻家庭和社会的负担。

研究发现，与未应用SF 组相比，应用SF 的术后患者神经功能缺损程度更轻，日常生活自理能力更强，减轻了家庭照护的负担，同时也降低了社会福利支出。尽管SF 在胶质瘤术中的应用会增加一定的直接医疗成本，但从整体经济学角度来看，其能够带来的间接经济效益和社会效益可能会大于成本。SF 在胶质瘤手术中的经济学效益将会进一步凸显，为其在临床中的推广提供有力支撑。

4. 不足与展望

虽然SF 在胶质瘤手术中的应用广泛，但是目前SF 仅在少部分国家批准使用于胶质瘤，例如意大利药品管理局已批准SF 用于侵袭性中枢神经系统肿瘤。SF 在胶质瘤术中未进行规范化应用、缺少专家共识是现在临床应用中的不足，SF 在胶质瘤术中应用的剂量和时机仍未明确，这在一定程度上限制了其在临床上的有效性和安全性。因此为了弥补这一临床应用中的不足，需要对SF 的给药方案和手术流程进行进一步的规范化，包括SF 在胶质瘤手术中的标准剂量、精确的给药时机以及与之配套的手术操作流程。

通过这些可以显著提高SF 在临床应用中的标准化水平，确保其在胶质瘤手术中的使用更加精准和高效。此外，制定明确的临床指南和专家共识对于促进SF 的广泛应用至关重要。这将有助于统一不同地区和医疗机构的手术操作标准，为临床医师提供明确的指导，减少SF 的不良反应和手术风险，提升患者的治疗效果和生活质量。目前SF 主要应用于胶质瘤手术，但未来SF 的应用范围有望进一步拓展。

在一些文献报道中已尝试将其应用于其他类型中枢神经系统肿瘤，Olguner 等应用SF 引导下切除脊髓硬膜内肿瘤，且其术中发现95.9% 的病例中，SF都有助于手术切除。同样SF 应用于淋巴瘤、垂体瘤及脑转移瘤，都证实了其有着较好的手术辅助效果。丁晏等发现在非小细胞肺癌脑转移瘤切除中，应用SF 的组别肿瘤全切率为85% ，显著高于未应用SF 组的56% ；应用SF 组的局部复发率为10% ，显著低于未应用SF 组的36%。SF 可与多种诊疗技术深度融合，增强协同效应。

SF与术中神经导航、超声或MRI 结合，可全面评估肿瘤范围，实现精准定位，并显著提升手术切除效果。同样，在立体定向脑活检手术中，SF 的应用也显著提高了诊断的准确性。此外，根据最近的一项研究，Ki-67 表达率与术中应用SF 组的荧光水平呈现相关性，Ki-67 阳性率与SF的荧光强度成正比，而Ki-67 的表达率可反映胶质瘤的恶性程度，因此表明了其在病理检查中有着预测胶质瘤恶性程度的潜力。然而，SF 的这些作用仍需通过更为广泛的研究来证实，并进一步将其应用于临床实践。因此SF 将有可能成为一种集病理诊断、术中导航和切除于一体的综合性手术辅助技术，可以预期SF 将在胶质瘤治疗领域，乃至更广泛的中枢神经系统肿瘤治疗中，引领一场技术革新。

5. 总 结

SF 作为近年来在胶质瘤术中应用的焦点，以其低成本、操作简便、高安全性以及在术中显著提升肿瘤可视化水平等优势，使医师和患者受益。通过在术中使用SF，医师可以在术中实时监测肿瘤边界，从而实现最大限度切除肿瘤，同时最小化对周围正常脑组织的损伤。这种精确的手术干预不仅显著延长了胶质瘤患者的生存期，还对改善患者的预后和生活质量起到了关键作用。

尽管当前SF 在临床应用中尚存在诸如应用不规范、缺乏专家共识等不足，但其在胶质瘤的治疗中，仍展现出巨大的应用潜力，涵盖了病理诊断、术中导航和肿瘤切除等全方位的应用领域。未来随着SF 在胶质瘤手术中的广泛推广，其在胶质瘤术中的机制、应用剂量和给药时间等也会被继续深入研究，同样SF 会在临床实践的使用中越来越规范。展望未来，相信SF 将为胶质瘤患者带来更为高效、经济且全面的诊疗服务，为提高胶质瘤患者生存质量做出更大贡献。

来源：高硕，董志强，杨树德，等.荧光素钠在胶质瘤术中应用的研究进展[J].临床神经外科杂志，2025，22(03):334-339.

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