作者：温州市中西医结合医院神经外科（蒋博达，孙孟坊，金孟浩）；温州市中心医院神经内科（李珊珊）；温州医科大学附属第一医院神经外科（夏雷）

前庭神经鞘瘤(vestibular schwannoma，VS)亦称听神经瘤，是颅内常见的良性肿瘤之一，其发病率仅次于脑膜瘤和垂体瘤，占脑桥小脑角区肿瘤的80% 以上。该肿瘤起源于第Ⅷ对颅神经(前庭-耳蜗神经)鞘膜的施旺细胞，以呈膨胀性生长为主，部分病例可伴有囊性变。VS 的生长、大小、性质、神经血管粘连程度对术后神经功能影响密切相关，常使得大中型VS 术后面临着不同程度的神经功能损伤，其中面神经功能的保护仍是该领域的研究热点。近年来，随着肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)研究的深入，炎症标志物在VS 发生发展中的作用机制日益受到学界关注，本文旨在系统综述VS 与炎症标志物相关性的最新研究进展，以期为VS 的诊疗提供新的理论思路。

1. VS 的流行病学和病理学特征

1.1 流行病学

VS 发病率约为3. 0/100 000 ~5. 2/100 000(人/ 年)，呈现出明显的年龄相关性，其中70 岁以上人群的发病率显著升高，可达20. 6/100 000(人/ 年)，约占所有颅内肿瘤的8%。VS 通常表现为缓慢生长的生物学特性，年均生长速率约2 mm。

1. 2 病理学特征

VS 组织学上可分为Antoni A 型、B 型及AB 型三种亚型，Antoni A 型以密集排列的梭形细胞为特征，细胞核扭曲、胞质边界不清，呈栅栏状或旋涡状排列，可见特征性Verocay 小体；Antoni B 型则表现为疏松排列的神经膜细胞，常伴有泡沫状巨噬细胞浸润及退行性改变；Antoni AB 型兼具上述两种病理特征。而VS 微环境中普遍存在炎症反应，主要表现为M2 型巨噬细胞和淋巴细胞浸润，其中Antoni B 型的免疫细胞浸润程度更为显著。

2. VS 的临床表现及治疗策略

2. 1 临床表现

VS 的早期症状多较隐匿，部分患者可表现为非特异性头晕，典型症状以单侧感音神经性耳聋(95%)和耳鸣(63%)最为常见。随着肿瘤进展，其占位效应可累及桥小脑角区，进而压迫三叉神经、面神经及脑干等结构，引起面部感觉异常、眩晕及头痛等症状。晚期病例可因肿瘤压迫第四脑室引发梗阻性脑积水，进而出现步态异常、认知功能障碍等颅内压增高症状。

2. 2 治疗策略

VS 的标准化治疗包括观察随访、显微外科手术、放射治疗及生物靶向治疗，对于大中型VS 手术切除仍是首选，常用手术入路包括迷路入路、中颅窝入路、乙状窦后入路。随着对VS 分子病理机制的深入研究，贝伐珠单抗、拉帕替尼和依维莫司等生物靶向治疗正在成为一种新兴的治疗选择。

3. 炎症标志物在VS 中的作用

近年来，外周血中的炎症标志物因其经济实用，获取简便，在许多恶性肿瘤中被证实可以作为一种预测指标。TME 由肿瘤细胞、基质细胞及炎症细胞因子等组成，其为肿瘤的存活和生长提供了有利的条件。而炎症反应作为TME的核心组成要素，在肿瘤发展的各个阶段起着关键性作用。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAMs)作为TME 的重要组成部分，已证实在乳腺癌、卵巢癌及结直肠癌等多种恶性肿瘤发生、发展及转移过程中发挥至关重要的调控作用。

TAMs 根据其免疫表型分为M1 型和M2型。M1 型巨噬细胞通常被认为是肿瘤杀伤巨噬细胞，主要是抗肿瘤和免疫促进，其产生的炎性细胞因子，如白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α) 等促炎因子能抑制肿瘤进展，但可能直接或间接促进血管增殖，从而促进肿瘤转移；M2 型巨噬细胞则表现为抑制抗肿瘤炎症反应，其通过分泌生长因子，如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板衍生生长因子、表皮生长因子、转化生长因子-β、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)和促血管生成转移的细胞因子，并抑制T 细胞和自然杀伤细胞(natural killercell，NK 细胞)，导致机体抗肿瘤免疫反应的减弱，促进肿瘤血管生成、免疫抑制和肿瘤转移。

尽管近年来VS 的诊断和治疗已取得显著进展，但由于其炎症微环境的相互作用机制十分复杂，如何在细胞和亚细胞层面水平理解TME 在VS 中的具体作用机制仍待进一步探索。此外，探索生物标志物在预测VS 生长及潜在治疗靶点中的应用仍具有广阔前景。

3. 1 TNF-α

TNF-α 被认为是炎症反应过程中的关键介质，主要由活化的巨噬细胞产生，并与细胞膜上的特定受体结合，诱导炎症发生并促进肿瘤生长、分化和凋亡。目前的研究表明，VS 不仅仅是神经膜细胞的增殖，而是一系列复杂的TME 相互作用，包括巨噬细胞浸润、炎性细胞因子表达，以及各种促炎通路的激活。

Hannan 等认为巨噬细胞的浸润是VS 生长的独立危险因素，并且生长型VS 患者的单核细胞趋化因子浓度更高。Dilwali 等也证实，术后VS 病理组织中TNF-α 水平越高，耳蜗神经直接的损伤越严重。

3. 2 IL

IL 作为由多种免疫细胞分泌的多效性细胞因子，在肿瘤血管生成过程中发挥重要调控作用。Stankovic 等研究发现VS 组织中IL-7 的表达水平与肿瘤体积呈正相关，而MCP-1、IL-6 和IL-8 可通过诱导巨噬细胞浸润促进肿瘤增殖，其中IL-6 浓度与耳蜗感觉神经元的存活率密切相关，这一发现提示ILs 可能参与VS 患者术前听力下降及肿瘤体积增大的病理生理过程。然而，这些关联性仍需通过大样本纵向研究进一步验证。

3. 3 中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyteratio，NLR)

NLR 作为系统性炎症反应的标志物，在TME中发挥重要作用。有研究表明，中性粒细胞通过分泌MMP-9 或IL-8 参与肿瘤侵袭和转移过程，其机制涉及内皮细胞激活及肿瘤细胞黏附性增强。淋巴细胞在抗肿瘤免疫应答中起关键作用，其通过调控细胞毒性T 淋巴细胞和NK 细胞的活性，有效抑制肿瘤生长和转移。

值得注意的是，中性粒细胞增多或淋巴细胞减少可能通过抑制淋巴因子介导的NK 细胞活化，进而对肿瘤患者的临床预后产生负面影响。临床研究进一步证实，术前NLR≥2. 21 与VS 切除术后的再治疗风险呈显著正相关，这一发现提示NLR 可能具备作为评估VS 患者术后预后的重要生物标志物，具备潜在临床预测价值。

3. 4  全身免疫炎症指数( systemic immune inflammationindex，SII)

SII 是人体全身免疫炎症反应的定量测量指标，它由中性粒细胞、淋巴细胞和血小板组合而成(中性粒细胞× 血小板/ 淋巴细胞)。相较于单一炎症指标，SII 是预测宿主免疫和炎症状态更敏感的参数。在TME 中，血小板通过多种机制参与肿瘤进程:一方面可直接刺激肿瘤细胞，促进其增殖、侵袭和转移；另一方面可通过形成物理屏障或分泌免疫抑制因子，保护肿瘤细胞免受免疫细胞的杀伤作用。现有研究表明，SII 在脑胶质瘤中具有很高的诊断准确性，但SII 的诊断效能尚未在VS 领域有相关的研究。

3. 5 泛免疫炎症值(pan-immune-inflammation value，PIV)

PIV 作为综合性炎症免疫指标，其计算整合了外周中性粒细胞、血小板、单核细胞和淋巴细胞计数(中性粒细胞× 血小板× 单核细胞/ 淋巴细胞)，被广泛用作评估各种癌症预后，更全面地反映了机体的炎症反应和免疫状态，是廉价、易得且可靠的指标，其在诊断脑肿瘤方面有较高的敏感性和特异性。

3. 6  淋巴细胞与单核细胞比值( lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR)

LMR 是反映人体免疫应答水平的一个指标。其比值特点反映了外周血中淋巴细胞与单核细胞的相对平衡状态，CD8 + 和CD4 + 淋巴细胞已被证明对肿瘤细胞具有免疫监视作用。在胃癌中，较低的LMR 值与不良预后显著相关。术前LMR 值较低的患者可能更容易出现肿瘤复发、转移，总体生存期可能更短。目前LMR 在VS 肿瘤诊断、预后等相关研究中仍存在许多空白，具有一定探索价值。

4. 炎症标志物与VS 的生物学特性

4. 1 生长

VS 的缓慢生长特性可能与TME 中的特定免疫因子相关，有学者研究发现成纤维细胞来源的半乳糖凝集素和MMPs 可能是调控散发性VS 生长的潜在免疫调节因子。此外，VS 患者肿瘤组织中TNF-α、IL-6 和IFN-γ 等促炎因子的表达水平显著升高，这为TME 中免疫应答的增强提供了直接证据。

值得注意的是，Vries 等学者发现，在快速生长的VS 中巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)表达显著上调。Leisz 等的研究表明，快速生长的VS 组织中CD163、CD68 表达增加，提示TAMs 可能在VS 的生长进程中发挥重要作用。然而，Gonçalves 等的回顾性研究得出了相反的结论，其研究发现免疫细胞在VS 中的浸润程度与肿瘤体积呈正相关，然而其与肿瘤生长速率无显著相关性。这一发现为VS 的免疫微环境研究提供了不同思路。

4. 2 大小

炎症因子在TME 中通过促进肿瘤细胞增殖和血管生成，进而影响肿瘤体积的增长，而VS 的大小与患者治疗策略选择密切相关。Baruah 等研究发现VS 组织中的成纤维细胞相关分子通过调控血管生成和肿瘤生长转移等机制显著影响TME；近期该学者进一步研究表明，VS 组织中存在大量表达IL-1β 的巨噬细胞，其表达水平与肿瘤体积呈显著正相。此外，Nickl 等研究发现，VS 组织中CD14、CD68、CD163、CCR2 等免疫标志物在VS 中表达显著升高，提示这些因子可能在VS 的发病机制中发挥关键作用，并且CD25 在快速生长的VS 中呈现差异性表达特征，这为VS 的生物学行为评估提供了潜在的分子标志物。

4. 3 性质

囊性VS 主要是Antoni B 型肿瘤细胞组成，其细胞结构排列松散，伴有巨噬细胞浸润，常有出血、坏死和囊变，与周围神经结构容易粘连，但通过放疗及外科手术干预治疗效果通常较好。Xia 等认为MMP 和VEGF 可能通过降解Antoni B 区域的松散胶原蛋白，促进囊性的形成，而巨噬细胞分泌的MMP-14 可增强VEGF 活性，增加了肿瘤血管的通透性，诱导血浆超滤液外渗，从而有助于囊性形成。

Nisenbaum 等发现囊性VS 的囊液中骨桥蛋白和MCP-1表达水平更高，MCP-1 的表达与VS 组织中CD80 + 染色相关，其认为MCP-1 可能在塑造TME 方面发挥重要作用。

4. 4 神经血管粘连

VEGF 可以促进血管生成和神经血管粘连，从而影响VS 的手术治疗预后。Zhang 等发现囊性VS 的粘附性明显高于实性VS，并具有明显的促炎性TME，表现为MMP 表达升高、肿瘤相关巨噬细胞富集和血管周围免疫细胞浸润。

4.5 面、听神经功能预后

大中型VS 通常生长速度更快，面、听神经粘连更明显，更易引起术后永久性面瘫和耳聋。目前尚无可靠的生物标志物能预测VS 术后听、面神经功能结局。在组织学中，如肿瘤增殖指数(Ki-67)只能在肿瘤切除后获得，对术前判断预后无法提供帮助，此外有研究表明，Ki-67 不能作为残余VS 进展的预测因素。Ren等发现VS 行次全肿瘤切除术后的MMP-14 水平比完全切除的VS 高得多，但MMP-14 水平不能预测术后听力保留程度。

一项回顾性研究发现，大于或等于5 mm 的非生长性VS 会导致听力持续性下降。Zhang等发现与实性VS相比，囊性VS 患者术后往往表现出较差的面神经功能预后，其可能原因是继发瘤周粘连使得肿瘤完全切除难以实现，从而增加术中面神经解剖保留的难度。Nguyen 等认为MMP9 是区分贴壁性和非贴壁性VS 的良好生物标志物，术前充分评估MMP9 水平，能够帮助预测术中难度和术后面神经功能结局。

5. 总 结

目前对于VS 的诊断主要依赖MRI 检查，然而其高昂的费用和基层医疗机构普及率有限等局限性制约了临床应用。本研究发现，NLR、SII、PIV、LMR 等血清炎症指标在多种恶性肿瘤的诊疗评估中已展现出重要价值，其可能为VS 的诊断和预后评估提供新的思路。随着精准医学的发展，未来探索炎症因子对VS 病理机制的作用影响研究仍是主流趋势，以及如何通过分子靶向药物调控炎症反应从而控制肿瘤生长也是当前亟待解决的关键科学问题。

来源：蒋博达，李珊珊，孙孟坊，等.前庭神经鞘瘤与炎症标志物相关性的最新研究进展[J].临床神经外科杂志，2025，22(03):344-347+351.

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