作者：冯月美，王志亮，袁芳，北京市神经外科研究所病理生理学研究室，张伟，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科

目前，胶质瘤主要治疗手段为手术及放化疗综合治疗，但胶质母细胞瘤病人平均生存时间仅约为15个月，脑胶质瘤化疗耐药是其中一个重要原因。脑胶质瘤化疗耐药的机制目前尚未完全清楚，最近研究发现：胶质瘤细胞代谢重编程（metabolic reprogramming）与胶质瘤化疗耐药关系密切，为寻找逆转化疗耐药的潜在靶点，本文针对胶质瘤细胞几种重要代谢方式与化疗耐药的关系进行综述。

1.胶质瘤细胞代谢重编程

胶质瘤在恶性转化过程中，其主要代谢途径发生的系列变化称为代谢重编程，这是癌症一个重要标志，这种变化使癌细胞得以高速率生长增殖，同时也对治疗产生不同程度的适应。代谢重编程不仅是一种单纯代谢改变过程，同时也可能是调节肿瘤细胞可塑性的一个启动性事件，从而促进肿瘤恶性进展。

生理状态下，细胞通过维持糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢等多种途径的平衡以满足细胞正常生长。与正常细胞相比，肿瘤细胞自身的生长特性决定其具有更高能量需求。氧化磷酸化和有氧糖酵解（Warburg 效应）是肿瘤细胞能量产生的主要代谢方式。氧化磷酸化是指有机物包括糖、脂、氨基酸等在分解过程中氧化步骤所释放的能量驱动ATP合成的过程。有氧糖酵解是指即使在有氧条件下，葡萄糖依然通过糖酵解途径完成不完全代谢。

在此前提下，多数胶质瘤细胞的代谢方式更倾向于有氧糖酵解。这是因为有氧糖酵解不仅为肿瘤细胞提供代谢所需的部分能量，还可为其提供1,6-二磷酸果糖、丙酮酸、乳酸等多种代谢中间体。

这些代谢中间体会转入其他代谢途径中继续发挥作用，从而使多种代谢途径（包括糖酵解、氧化磷酸化、磷酸戊糖途径、脂质氧化和合成、氨基酸代谢等）在癌症中所占比例及成分均发生改变，以满足肿瘤细胞快速生长增殖的要求。同时，糖酵解过程中产生的乳酸可引起细胞外间质基质破坏，从而促进肿瘤侵袭。最终Warburg 效应导致多种肿瘤耐药特性，包括药物外流增加、DNA损伤修复、药物失活、表观遗传学改变、药物靶点突变、激活存活途径和逃避细胞死亡等。

2.胶质瘤细胞代谢变化与化疗耐药的关系

2.1 代谢中间产物的变化导致化疗耐药

2.1.1 糖酵解：糖酵解是在细胞质中进行葡萄糖无氧氧化，在此过程中己糖激酶（hexokinase，HK）、磷酸果糖激酶-1（Phosphofructokinase-1，PFK1）和丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）3个限速酶发挥重要作用，最终产生乳酸和少量ATP，这是胶质瘤细胞的主要代谢方式。

研究发现：抑制糖酵解相关基因（HK2、PFKP、ALDOA、PDK1 等），会显著抑制胶质瘤细胞生长，提示糖酵解的稳态紊乱可能会导致癌细胞死亡。研究发现：CDC 样激酶1（CDClike kinase 1，Clk1）、免疫球蛋白κJ 区的重组信号结合蛋白（RBPJ、CBF1）、受体相互作用蛋白（RIP1、RIP3）以及GLUT3 等影响糖酵解的蛋白分子与胶质瘤耐药有关。

2.1.1.1 Clk1：Clk1 编码一种泛醌生物合成必需的酶。在耐药细胞如胶质瘤干细胞中表达较低。在GL261胶质瘤细胞中，Clk1下调增强有氧糖酵解，其中包括高糖消耗、乳酸产生和糖酵解相关基因上调，且已有研究表明：糖酵解抑制剂增强癌细胞对抗癌药物的敏感性，糖酵解抑制剂3-溴丙酮酸可阻断肿瘤能量代谢，使细胞对卡莫司汀化疗敏感。

Clk1 通过代谢重编程调控化疗耐药，该酶通过作用AMPK/mTOR/HIF-1a 介导的糖酵解途径，调控胶质瘤细胞耐药。另外，Clk1 缺乏引起的线粒体功能障碍也有助于胶质瘤细胞耐药，但其具体机制尚未解释清楚。

2.1.1.2 CBF1：CBF1 也被称为重组信号结合蛋白（recombination signal binding protein）的免疫球蛋白kappa，是Notch 信号网络的主要转录调控因子，已证明可促进胶质瘤干细胞生长。抑制CBF1后，HK和PK含量明显降低，从而抑制细胞糖酵解。但需进一步研究来全面评估CBF1 抑制胶质母细胞瘤细胞糖酵解和其他代谢网络的潜在机制。此外，胶质母细胞瘤缺氧区具有较高CBF1活性，低氧暴露可诱导其在体外胶质瘤细胞表达。CBF1在IDH1R132H突变型胶质母细胞瘤中，尤其是在治疗后表达显著升高，可作为胶质瘤治疗预后指标。

2.1.1.3 RIP1和RIP3：受体相互作用蛋白（receptor-interacting protein family）是一组具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的蛋白，可通过活化caspase-8诱导细胞凋亡。另外，RIP1 和RIP3 在胶质瘤细胞内通过增加过氧化氢含量，对细胞内糖酵解过程起抑制作用。紫草素（shikonin）是一种对胶质瘤及其他肿瘤有效的坏死诱导剂，RIP1 和RIP3 可以增强紫草素对HK和PK的下调作用，从而达到抗肿瘤的效果。

2.1.1.4 GLUT3：GLUT3 属于溶质运载蛋白家族（solute carrier family）成员，主要功能是转载神经元的葡萄糖。在肿瘤细胞中，GLUT3高表达已表现出耐药特征，因此，靶向GLUT3 或降低耐药细胞对糖酵解的依赖，可能可以开启抗血管生成治疗的潜力。

2.1.2 糖的有氧氧化途径：葡萄糖的有氧氧化区别于糖酵解，主要体现在发生线粒体的三羧酸循环（TCA循环）。此方面关于胶质瘤的研究主要集中于异柠檬酸脱氢酶，且主要是IDH1。IDH1 突变可导致HIF-1α和β-catenin 表达水平升高，增加错配修复（mismatch repair）从而导致对化疗产生耐药。IDH1 突变后，可减少还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）以及谷胱甘肽的含量，随之Bcl2表达下降，且导致胶质瘤细胞对化疗药物更加敏感。

前期研究多集中于糖代谢中间产物的改变，但有研究表明：胶质瘤干细胞比分化的胶质瘤细胞糖酵解能力更弱，与已分化细胞相比，胶质瘤干细胞消耗的葡萄糖水平更低，产生乳酸更少，但同时维持着更高ATP 水平；因此，胶质瘤干细胞可能主要依赖氧化代谢，因而单纯抑制糖酵解的疗法难以取得良好效果。

2.2 氧化还原状态的变化导致化疗药耐药

2.2.1 氨基酸代谢：氨基酸代谢是肿瘤细胞能量代谢的重要组成部分。其中谷氨酰胺在肿瘤特异性氨基酸代谢途径中起重要作用，是肿瘤细胞的第二大能量来源，为肿瘤生长提供丰富ATP。

2.2.1.1 谷氨酰胺及谷氨酰胺酶：虽然谷氨酰胺是非必需氨基酸，但随着细胞快速增殖，肿瘤细胞会对谷氨酰胺形成依赖，被称为“谷氨酰胺成瘾”。过量谷氨酰胺可通过转运体，将谷氨酸由胞内释放出来，导致两个后果：一是促进细胞侵袭的细胞外谷氨酸增加；二是细胞内谷胱甘肽合成增加，导致肿瘤细胞对化疗和放疗的抗药性增加。此外，谷氨酰胺酶异构体在胶质母细胞瘤中起相反作用，细胞中谷氨酰胺酶过表达降低其增殖和迁移能力并使它们对烷化剂更加敏感，其机制可能是减少MGMT表达。

2.2.1.2 谷胱甘肽：谷胱甘肽普遍存在于细胞内，是细胞代谢中一种重要还原剂。在低氧条件下，胶质母细胞瘤游离氨基酸显著增加，从而增加细胞内谷胱甘肽含量。同时在低氧条件下，这种调节谷胱甘肽的能力可能导致胶质母细胞瘤细胞对目前的放化疗治疗手段更有抵抗力。

谷胱甘肽和谷胱甘肽还原酶是保护细胞免受自由基、放疗和化疗攻击的最重要防御系统。与敏感细胞相比，替莫唑胺耐药的胶质瘤细胞，内源性活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平较低，总抗氧化能力和谷胱甘肽水平较高。因此，谷胱甘肽对氧化还原状态的调节以及谷胱甘肽还原酶介导的耐药性，这提示谷胱甘肽还原酶在耐药中的作用，与氧化还原稳态的调节有关。

2.2.2 氧化磷酸化：氧化还原反应介导细胞中物质间电子传递，是肿瘤细胞生长代谢中必不可少的一种代谢途径。其平衡状态对胶质瘤细胞氧化还原以及药物代谢有重要影响作用。

2.2.2.1 氧化状态失衡：ROS 可双向调控肿瘤细胞。一方面，ROS可诱导肿瘤发生，另一方面，过高ROS 会导致肿瘤细胞凋亡。一般抗癌药物可通过诱导ROS产生而导致细胞受损死亡，但长期使用相同的药物治疗可减少癌细胞中ROS水平。在沉默信息调节因子2 相关酶1（sirtuin1，SIRT1）表达上调的胶质瘤细胞中，ROS水平降低，且表现出对替莫唑胺更加耐药。由此，替莫唑胺耐药与胶质瘤细胞的氧化还原反应密切相关，ROS 含量降低可能是恶性肿瘤获得性耐药的原因之一。

2.2.2.2 氢传递：硫氧还蛋白（thioredoxin，Trx）是一类广泛存在可作为氢载体的蛋白质。其可调控HIF-1α合成，使胶质瘤细胞对放化疗药物具固有耐药特性。在胶质瘤中过表达Trx 可诱发耐药；另外，硫氧还蛋白还原酶（TrxR）在调节Trx功能中起到重要作用，两种TrxR 抑制剂可克服血-脑屏障，并与替莫唑胺有明显协同作用。

3.目前研究的临床意义

目前，针对胶质瘤细胞代谢的研究，多进展于细胞代谢产物比例的变化以及氧化还原反应平衡状态的调节等。与此同时，各类研究发现不同代谢中间产物的抑制剂或激动剂，如糖酵解抑制剂3-溴丙酮酸，可破坏胶质瘤细胞为满足增殖生长需求而达到新的代谢产物供给平衡以及氧化还原平衡状态，从而达到破坏细胞化疗耐药的效果。根据更具体的胞内代谢变化，提供靶向治疗，有益于进行个体化治疗。

4.小结

目前，恶性脑胶质瘤治疗效果不容乐观，究其原因主要是肿瘤出现愈加高发的耐药现象。与正常细胞相比，胶质瘤细胞内发生多种方式、多种组分的代谢相关变化，目前研究发现仅为冰山一角，尚有很多深层次机制问题需研究。了解癌症的代谢重编程并针对癌症进展中的代谢改变进行靶向治疗，可能会产生新的治疗方案，但代谢异质性和可塑性使这一途径变得十分复杂。因此，未来应深入探索胶质瘤细胞代谢与耐药产生的分子机制，研发新型有效的干预药物，从而有效抑制肿瘤进展，提高病人生活质量，延长病人生存期。

来源：冯月美,王志亮. 胶质瘤细胞代谢重编程与化疗耐药之间关系的研究进展[J]. 中国微侵袭神经外科杂志,2021,26(9):455-458.

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