作者：蔺绍波，山西医科大学；冯杰，山西医科大学第一医院

创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是颅脑受到外部直接或间接暴力后引起大脑功能的损伤。TBI 后的病理生理机制主要分为原发性损伤与继发性损伤，原发性损伤多为直接导致的神经细胞损伤、血脑屏障破坏、脑血管破裂出血、脑组织受压的缺血缺氧等，而后继发复杂的级联反应，包括严重脑水肿、神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、细胞凋亡、谷氨酸兴奋性毒性等加重原发损伤，TBI 的治疗主要为控制原发性损伤的情况下积极预防改善继发性损伤。

近几年的研究发现，沉默信息调节因子2 相关酶（silent information regulator factor 2-related enzyme，SIRT）1 是预防TBI 诱导的继发性脑损伤的重要调节器。SIRT1可以通过调节线粒体功能、抗氧化应激、抗炎、调节自噬等作用在TBI 中发挥神经保护作用，现就相关机制进行阐述，以期为TBI 后继发性损伤的防治提供新的思路。

1.　SIRT1 的概述

SIRTs 是一类NAD 依赖的脱乙酰酶，也称Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶（HDAC），在哺乳动物中包含7 个SIRT 家族成员，从SIRT1 到SIRT7。SIRT1 广泛表达于肝脏、肌肉、脂肪、大脑等组织，通过去乙酰化酶活性发挥作用。在哺乳动物细胞中，SIRT1 位于细胞核和细胞质中，在细胞核内，SIRT1 通过促进蛋白脱乙酰化和调节DNA 甲基化来调节转录过程。在细胞质内，SIRT1 参与调节各种细胞过程，如细胞凋亡、氧化应激、自噬、内质网应激和有丝分裂。越来越多的研究发现SIRT1 在调节中枢系统稳态和维持正常脑功能所必需的各种分子信号通路中的重要性。

2.　SIRT1 在TBI 中的作用及相关机制

在中枢神经系统中SIRT1 在神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞中均可表达，通过减少氧化应激损伤、神经炎症，调节自噬、调节神经元凋亡及调节线粒体功能等方式发挥神经保护作用。相关研究表明，在TBI 动物模型中，上调SIRT1 表达或使用SIRT1 激动剂可以减轻神经功能障碍，减轻重型TBI 大鼠的创伤后脑梗死面积和减轻创伤后应激障碍。相反，若给予SIRT1 抑制剂则加重了TBI 实验动物的神经炎症水平、脑水肿、神经元凋亡、神经功能障碍等。

研究发现，许多药物可以改善TBI 后的继发性损伤，例如虾青素、白藜芦醇、Omega-3 多不饱和脂肪酸（ω-3 PUFA）、虎杖苷、右美托咪定等，其有一个共同的特性就是通过上调SIRT1 后激活相关通路来发挥作用。此外，相关研究表明，在饮食限制发挥神经保护作用中，SIRT1 在其中也起着重要的作用，饮食限制后可以提高TBI 小鼠大脑皮层、海马区的SIRT1表达。总之，SIRT1 表达增强可以改善TBI 后的继发性损伤，进而改善神经功能。现就目前研究的相关机制进行阐述。

2.1　SIRT1 与过氧化物酶体增殖物激活受体γ 辅激活物-1α（PGC-1α）

SIRT1/PGC-1α 通路与能量代谢、线粒体功能调节有关，主要通过促进线粒体的生物发生在TBI 后发挥神经保护功能。PGC-1α 是线粒体生物发生、代谢和抗氧化防御的主要调节器，可以通过诱导内源性抗氧化酶清除自由基过度生成，减少神经元凋亡，提高神经元存活率。TBI 早期，PGC-1α 多在神经元表达，先升高，后逐渐降低，而SIRT1 可激活PGC-1α 及其转录活性。Pang 等研究发现，在TBI 小鼠神经元内线粒体肿胀、线粒体嵴断裂和线粒体膜完整性消失的情况下，SIRT1、PGC-1α 的表达下调，通过体外使用SIRT1 激动剂可以逆转由20-羟基二十碳四烯酸诱导的SIRT1、PGC-1α 下调，改善氧化应激和神经元凋亡。

此外，在线粒体存在PGC-1α 转录调控的直接靶点，解偶联蛋白2（UCP2），主要参与减少活性氧（ROS）的生成和线粒体ROS 的清除。SIRT1 是一磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）激活的下游途径之一，AMPK 可以增加细胞内氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD＋/NADH）比值，激活SIRT1。Huang等研究发现，外源性重组人生长激素释放多肽可通过AMPK 方式上调SIRT1，通过生长激素促分泌素受体-1α（GHSR-1α）/AMPK/Sirt1/PGC-1α/UCP2 途径发挥减少氧化应激和神经元凋亡中的作用。另外相关研究表明，激活SIRT1/PGC-1α 途径可以减轻谷氨酸诱导的兴奋性毒性。

2.2　SIRT1 与核因子-红细胞生成素2 相关因子2（Nrf2）

SIRT1/Nrf-2 与TBI 后的氧化应激有关。Nrf2 是一种保守的碱性亮氨酸拉链转录因子，可诱导各种基因表达以对抗氧化应激或激活抗氧化反应，从而保护细胞免受各种刺激。正常生理情况下，Nrf2 在氧化还原稳态和免疫反应中发挥重要作用。Nrf2 对TBI 具有神经保护作用。SIRT1 可以调节Nrf2 的表达和活性，从而调节抗氧化酶的转录。相关研究也表明，SIRT1在许多疾病中发挥着激活Nrf2 的作用。

Zhang等在研究虾青素改善TBI 后继发性损伤的作用机制时发现，虾青素可以显著增强过氧化物酶原2（Prx2）、Nrf2、SIRT1 的表达，同时下调凋亡信号调节激酶1（ASK1）和p38 的磷酸化，显著减少TBI 后氧化损伤、神经细胞凋亡进而改善神经功能。相反，通过注射siRNA 可以抑制Prx2 逆转虾青素对创伤性脑损伤的有益作用。此外，Nrf2 基因敲除可逆转虾青素对创伤性脑损伤的神经保护作用，而Nrf2 基因敲除小鼠中Prx2的过度表达可减轻创伤性脑损伤后的继发性脑损伤。EX527 抑制SIRT1 可显著抑制虾青素的神经保护作用，并抑制体内和体外的SIRT1/Nrf2/Prx2/ASK1/p38 通路，由此可见虾青素可以通过调节SIRT1/Nrf2/Prx2/ASK1/p38 信号通路来保护机体免受TBI 的侵袭。

SIRT1 可以调节Nrf2，Nrf2 也能反馈调节SIRT1 的表达和脱乙酰酶活性，也就是说Nrf2 和SIRT1 信号之间存在正反馈环。此外，一些研究表明，SIRT1 可以调节Nrf2 去乙酰化水平以终止核Nrf2 易位，SIRTl 的过度表达可以通过抑制Nrf2 诱导的抗氧化防御来干扰细胞氧化还原平衡。这些研究表明SIRT1 和Nrf2 信号之间存在复杂的关系，需要进一步的研究。

2.3　SIRT1 与高迁移率族蛋白B1（HMGB1）/核因子κB（NF-κB）

HMGB1/NF-κB 通路与TBI 后的炎症反应有关。HMGB1 是TBI 后释放的首批促炎因子之一，在神经炎症中起始动作用。TBI 后大鼠的神经元和小胶质细胞中、星形胶质细胞HMGB1 的表达水平升高，HMGB1的核质易位和胞外分泌增加，可以激活下游的NF-κB，调控NF-κB 介导的炎症过程，促进促炎因子的表达。SIRT1 通过将HMGB1 保持在去乙酰（非活性）状态来抑制HMGB1 转录和细胞外分泌。

Chen 等研究发现，使用ω-3 PUFA 治疗的TBI 大鼠受损皮质中SIRT1蛋白水平升高，HMGB1 的表达水平受到抑制，且其后续的研究中发现，HMGB1 乙酰化使其与SIRT1 分离，从而促进TBI 后HMGB1 的细胞外分泌。补充ω -3PUFA 不仅增加了SIRT1 表达和HMGB1 去乙酰化，而且还诱导了两者之间的直接相互作用。乙酰化HMGB1 的下调促进了其与SIRT1 复合物的形成，从而抑制HMGB1 释放并减轻TBI 后的中枢炎症反应，补充ω-3 PUFA 对炎症反应和SIRT1-HMGB1/NF-κB 轴激活的抑制作用被SIRT1 抑制剂所逆转。这些结果表明，ω-3 PUFA 可以上调SIRT1，抑制HMGB1/NF-κB 通路发挥抗炎作用。

2.4　SIRT1 与NF-κB

NF-κB 与TBI 后的炎症反应有关。NF-κB 家族调节炎症过程中多个基因的表达。NF-κB 家族有5 个亚基：p65、p50、p52、c-Rel 和RelB。NF-κB 复合体p65/p50通常被定义为经典NF-κB 通路。NF-κB 复合体被NF-κB抑制蛋白（IκB）隔离在细胞质中，该通路一旦被激活，IκB 蛋白被磷酸化激活并随后降解，导致NF-κB 复合体核移位，进而调控靶基因表达。

相关研究已经证实了SIRT1 能够使p65 亚基的赖氨酸310 脱乙酰化，影响其转录活性并降低其抗凋亡和促炎靶基因的表达。SIRT1 对p65 的去乙酰化也有利于p65/p50 复合体与IκB 的结合，因此，SIRT1 可以直接调节NF-κB 介导炎症过程的通路。TBI 后大鼠大脑皮层的SIRT1 表达上调，SIRT1 激动剂分泌增加，随着SIRT1 水平明显升高出现了NF-κB、白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α 的降低，显著减轻了TBI 大鼠的脑水肿和神经行为的损害。使用SIRT1 抑制剂则会加重继发性炎症反应对神经元的损伤，SIRT1可以通过直接调节NF-κB 来减轻神经炎症。

另外有研究表明，SIRT1 激活可显著降低M1 表型小胶质细胞，促进小胶质细胞M2 极化。小胶质细胞极化和炎症反应有关，在TBI 模型中可以观察到小胶质细胞M2 到M1 表型的动态变化。M1 表型有利于促进炎症细胞因子释放，从而加剧神经损伤。而M2 表型促进有助于神经修复的神经营养因子分泌，SIRT1 可能通过抑制NF-κB 通路激活来促进小胶质细胞M2 的极化，进而减轻小胶质细胞介导的炎症反应。

2.5　SIRT1 与NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎性小体

NLRP3 炎性小体是一种由NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-1 组成的炎症小体复合物，是TBI 后神经炎症和神经行为障碍的主要驱动因素。Zou 等在研究白藜芦醇在TBI中调节NLRP3 炎性小体的机制发现，白藜芦醇可以抑制TBI 大鼠大脑皮质中NLRP3 和Caspase⁃1 的激活，并减少炎性细胞因子和ROS 的产生，同时也促进了SIRT1 的激活。使用SIRT1 抑制剂后，白藜芦醇对NLRP3 炎性小体和ROS 的抑制作用被阻断。

白藜芦醇可能通过激活SIRT1，减少ROS 的生成和抑制NLRP3 的激活来减轻炎症反应和改善TBI。体外实验也证明，SIRT1 激动剂SRT1720 可以增强神经元中SIRT1 激活并抑制NLRP3 炎性小体的激活，并且能抑制NLRP3 炎性体介导的细胞凋亡。但SIRT1 调节NLRP3 炎性小体的具体机制尚不清楚，一种可能的解释是其涉及ROS 的产生。一项研究橙皮素在TBI神经保护作用机制的研究中发现，橙皮素可能通过上调AMPK/SIRT1/叉头转录因子1（Foxo1）/NF-κB 通路使NLRP3 炎性体失活并减轻炎症。

2.6　SIRT1 与有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）相关通路

MAPK 是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与许多细胞过程，包括应激反应、凋亡和细胞生存。MAPK 细胞外调节蛋白激酶（ERK）、c-Jun N 末端激酶（JNK）和p38这3 条通路参与了TBI 后的损伤修复过程。Yang等研究了SIRT1 在通过TBI 模型中的p38 MAPK 通路的神经保护作用，发现SIRT1 可能是参与p38 磷酸化启动神经元线粒体损伤和凋亡的上游因子，并通过调节p38 MAPK 信号通路参与TBI 后线粒体凋亡途径。有研究也表明，虎杖苷可以通过SIRT1 抑制p38 磷酸化介导的线粒体凋亡途径，减轻继发性脑损伤，但SIRT1 与p38 MAPK 之间的作用机制需要进一步的研究。

2.7　SIRT1 与自噬相关蛋白Beclin-1

Beclin-1 与TBI 后的自噬有关。自噬相关基因（ATG）在自噬中发挥着重要作用，其控制着自噬途径中的主要步骤，如自噬膜的生长、自噬物质的识别以及自噬体与溶酶体的融合。Beclin-1 是哺乳动物酵母蛋白ATG6 的同源物。作为自噬调节的重要因子，Beclin-1可以诱导自噬前结构的形成，促进自噬空泡的生成，发挥多种生物效应，包括细胞代谢、凋亡和自噬。Beclin-1的表达水平与其赖氨酸残基的乙酰化有关，Beclin-1 的乙酰化可以抑制自噬反应，而SIRT1 在赖氨酸残基430 和437 处对Beclin-1 的脱乙酰化影响自噬体的成熟和随后的生物效应。

这些发现表明，Beclin-1 是SIRT1 的一个脱乙酰化靶点。Chen 等研究表明，ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3 PUFA）通过调节SIRT1 介导的Beclin-1 脱乙酰化来减轻TBI 大鼠的神经元凋亡。ω-3PUFA 处理后的TBI 大鼠NAD＋/NADH 和SIRT1 活性显著增加，Beclin-1 脱乙酰化及其核输出也增加了。此外，补充ω-3 PUFA 诱导的Beclin-1 核输出和自噬激活被SIRT1 抑制剂sirtinol 逆转，表明ω-3 PUFA 增强自噬依赖于SIRT1 活性，该项研究中也发现，增加TBI 后SIRT1 活性诱导了细胞质Beclin-1 和B 淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）之间的直接相互作用，进而增强自噬抑制神经元凋亡，发挥神经保护作用。

3.　小结

TBI 的治疗主要以预防改善继发性损伤为主，SIRT1 在TBI 后发挥着神经保护作用，并且受到越来越多的关注。目前已发现SIRT1 可以通过影响PGC-1α、Nrf-2、HMGB1/NF-κB 通路、NF-κB、NLRP3 炎性小体、MAPK 相关通路、Beclin-1 在TBI 后发挥神经保护功能，许多药物也可以通过上述机制在TBI 实验动物中发挥作用，SIRT1 可能是TBI 的一个治疗靶点，尽管目前针对SIRT1 在TBI 中的研究仍处于实验阶段，但随着SIRT1 在TBI 的作用及其确切作用机制的不断深入研究，相信可以取得更多突破性进展，为防治TBI 后的继发性损伤提供新的线索。

来源：蔺绍波,冯杰.SIRT1在创伤性颅脑损伤中神经保护作用机制的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志,2025,23(17):2640-2644.