作者：蔡婉莹，汕头大学；操德智；深圳市儿童医院

癫痫是一种影响全球5000万人的神经系统疾病，约30%患者对抗癫痫发作药物（anti-seizure medications，ASMs）无效，发展为药物难治性癫痫（drug-resistant epilepsy，DRE）。癫痫的病因具有高度异质性，儿童患者中30%～50%与遗传因素相关。近年来，基因检测技术的进步揭示了大量癫痫相关基因，推动了对发病机制的深入理解，包括离子通道功能异常、神经元发育障碍等。

这些基因常与DRE相关，对于此类患者，外科治疗是重要的干预手段，尤其适用于局灶性病变，如皮质发育畸形（malformation of cortical development，MCD）、海马硬化（hippocampal sclerosis，HS）及胶质神经元肿瘤（glioneuronal tumors，GNT）等。本文简要讨论癫痫相关的常见基因、发病机制、临床特征以及外科治疗的现状与进展，重点关注手术预后的影响因素，旨在为癫痫的手术决策提供参考，改善DRE患儿预后。

1.遗传因素直接导致结构性病变

MCD是以皮质结构异常、灰质异位或脑组织大小异常为特征的一组病变，是儿童DRE的常见原因之一。MCD包括局灶性皮质发育不良（focal cortical dysplasia，FCD）、半侧巨脑征（hemimegaloencephaly，HME）、结节性硬化（tuberous sclerosis complex，TSC）等，2022年国际抗癫痫联盟（international league against epilepsy，ILAE）正式将伴有少突胶质细胞增生的轻度皮质发育畸形（mild Malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia in epilepsy，MOGHE）、轻度皮质发育畸形（mild malformations of cortical development，mMCD）纳入MCD的诊断范围。

mTOR信号通路是细胞生长和代谢调控的中枢信号通路，受到生长因子、氨基酸及能量平衡的协同调节；其关键输出信号由mTOR蛋白介导，mTOR蛋白形成2个关键复合物：mTOR复合物1（mTORC1），主要控制细胞的生长和分化；以及mTOR复合物2（mTORC2），主要控制细胞增殖和存活。mTOR信号通路基因突变存在两种情况：mTOR通路的激活基因（PIK3CA、AKT3、RHEB）及MTOR本身发生功能获得性突变，一次功能获得性突变即可致病；mTOR通路的抑制基因（GATOR1复合体基因、TSC）发生功能丧失性突变，往往需要二次突变才导致皮质病变，通常为种系突变合并单核苷酸变异或等位基因杂合性缺失等体细胞二次突变。

近年来的研究发现，mTOR信号通路异常活化（主要是mTORC1过度活跃）在MCD发病机制中起关键作用。在FCDⅡ型、HME、TSC中mTOR通路相关基因变异显著富集。单因素分析显示，携带mTOR通路基因突变的FCDⅡ型患者具有独特的临床特征，如神经心理测试结果正常、先兆发生率更高、发作类型相对单一、意识障碍发作频率更低、手术前无发作期更长等。基于上述分子机制研究和临床特征分析，建议对于经病理确诊为MCD，尤其是具有上述临床特征的患者，进行全面的遗传学检测；对手术切除的脑组织标本开展体细胞变异分析，以提高诊断准确率。

2.PIK3-AKT-mTOR通路基因突变相关癫痫

一项系统综述分析了30例mTOR通路基因突变相关癫痫患者，96%颅脑磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）阳性，以FCD（63%）和HME（33%）为主，术后无发作率为73%，仅有1例MRI阴性且手术预后差。PIK3CA/AKT3/MTOR体细胞或嵌合突变患者术后无发作率（83%）高于DEPDC5/PTEN/NPRL2/NPRL3种系突变患者（58%），可能是后者二次打击机制导致广泛神经网络异常。2024年Ferri等的研究中涉及了78例接受癫痫手术的DRE成人患者，22%检测到mTOR通路基因的致病变异，主要在FCDⅡb型和TSC中检测到，MTOR体细胞变异与FCDⅡb型存在显著关联性（85%vs.8%，P=0.003）。

虽然有无携带致病变异与手术预后无显著关联，但在病理确诊为FCDⅡ型/TSC队列中，术后2年，携带变异患者EngelⅠ级的比例略高（82%vs.78%），尤其是种系突变患者（体细胞突变85%vs.种系突变100%）。脑沟底部发育不良（bottom-of-sulcus dysplasia，BOSD）是FCDⅡ型的亚型，其影像学异常局限于单一脑沟底部（bottom-of-sulcus，BOS）。BOSD患者的手术效果显著，约85%～89%的患者可实现长期无发作。

Macdonald-Laurs等对27例颅脑MRI阳性的BOSD患者进行随访，85%患者术后无发作（中位随访5年），83%患者停用ASMs。术前评估显示，BOSD周围的皮质常有异常的电活动和代谢减低，但术后异常电活动随之减少，提示周围改变可能是继发性的。13例患者检测到mTOR通路基因体细胞变异，且变异等位基因频率在BOS区域最高，这说明了精准切除BOSD的合理性，避免过度切除导致的神经功能风险。同一研究者回顾性评估了85例BOSD患者，其中64例接受了手术治疗，术后无发作率及mTOR通路致病变异检出率与前期相似，但68%BOSD在首次MRI中被遗漏，通过多次MRI、氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（fluorodeoxyglucose positron emission tomography，FDG-PET）识别。

3.GATOR1复合体基因突变相关癫痫

GATOR1复合体基因相关癫痫起病年龄早，局灶性发作常见，有较高的神经共病率，54%为DRE。虽然机制尚不明确，但GATOR1复合体基因变异可能增加癫痫猝死的风险。可导致多种癫痫表型，包括家族性局灶性癫痫伴可变灶、睡眠相关运动性癫痫（sleep-related hyper kinetic epilepsy，SHE）、家族性颞叶癫痫、婴儿痉挛症等。Sahly等纳入了38例接受癫痫手术的GATOR1复合体基因变异患儿，84%颅脑MRI阳性，FCDⅡa型是最常见的病理类型，术后无发作率达60%。广泛的致痫区（超出MRI病灶范围或累及对侧半球）可能是手术预后不良的原因之一。

对于MRI阴性患者，Wang等联合FDG-PET提高了病灶检出率（神经影像学阳性者中7/38例通过FDG-PET发现低代谢）；Oane等通过立体定位脑电图（stereoelectroencephalography，SEEG）精准定位6例DEPDC5/NPRL3种系突变相关FCDⅡ型患者（仅1例MRI阳性），手术切除病灶后均实现无发作，证实多模态评估的关键作用。McGinley等对手术治疗DEPDC5相关癫痫的相关研究进行系统评价，共纳入8项研究（共44例），癫痫发作频率改善率为92.5%，65.9%为EngelⅠ级。

癫痫发作类型、MRI检查结果与手术预后无显著关联性（P>0.05），且84.6%MRI阴性患者可达到EngelⅠ级。关于手术方式，局灶性切除术是主要术式，手术类型不影响手术预后（P=0.28）。然而，不同手术类型患者的术后无发作平均时间有差异（P=0.017），局灶性切除患者术后无发作的平均时间最短（1.925年），总体术后无发作平均时间为（2.93±2.78）年。另外，张宇等提出根治性手术（包括局灶性切除术、离断术，至末次随访，EngelⅠ级79.4%）优于立体定向射频热凝（radiofrequency thermocoagulation，RFTC，短期复发率100%），差异可能源于RFTC的毁损范围有限。此外，基因结果与手术预后有显著关联性，DEPDC5突变患儿的手术效果优于NPRL2和NPRL3突变的患儿。

4.TSC基因突变相关癫痫

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种多系统常染色体显性遗传性疾病，以癫痫发作、智力发育迟缓、多器官错构为特征。大约85%的TSC患者携带TSC1或TSC2基因致病变异，发生机制为大脑中细胞分化、迁移和增殖异常。约80%～85%的TSC患者会出现癫痫，通常在婴儿期或儿童早期开始，表现为局灶性癫痫发作或婴儿痉挛症，其中2/3对ASMs无效。手术年龄与手术预后显著相关（P<0.01），并且早期手术可能对神经发育轨迹有利。

Serletis等报道1例6.5周TSC合并HME和严重新生儿期发作性癫痫患儿行半球切除术，术后1年内无发作，虽最终复发，但证实极早期手术的可行性和潜在效果。目前，颅脑MRI和脑电图（electroencephalography，EEG）是精准定位致痫结节的主要手段。此外，先进的影像技术（如FDG-PET、脑磁图等）可以提高定位精度，使手术成功率提高了11%。而在非侵入性检查无法明确定位致痫区时，SEEG是必要的辅助手段。相关研究显示，SEEG定位成功率高达89.4%，其中83.3%的患儿在SEEG引导下手术治疗后1年以上无发作，显著优于传统无创定位。

不同手术方式的术后无发作率有所不同，但最佳方式在不同研究中存在差异。60%以上的患者在切除皮质结节后可保持无发作。但最近的研究表明，结节切除术联合周围结节区域切除可能是实现无发作的最佳方法，这可能是由于癫痫发作不仅可能起源于结节本身，也可能涉及周围皮质。

普遍认为基因阴性TSC患者临床表现比TSC1/TSC2基因突变患者程度轻。然而，基因结果与手术预后无相关性（P>0.05），贺晶等对11例外周血基因阴性的TSC患者进行随访，术后1年，EngelⅠ级为100%；术后2年，EngelⅠ级为91%，7例术后EEG恢复正常，提示基因阴性患者仍可从手术干预中显著获益。其他手术预后影响因素分析显示，EEG发作期有定侧提示、间歇期与发作期EEG一致性、单结节局灶起源、发作持续时间短、术前有更高的智力商数（intelligence quotient，IQ）与好的手术预后相关（P<0.05）。而起病年龄、病程、发作类型及症状、发作间歇期癫痫样放电、SEEG置入方案不影响手术预后。基于以上研究，TSC患者需尽早进行术前评估，并且通过多模态评估和个体化手术方案以获得良好手术预后。

5.SLC35A2基因突变相关癫痫

SLC35A2基因编码尿苷二磷酸-半乳糖转运蛋白，在蛋白质与鞘脂的糖基化过程中发挥重要作用。该基因的体细胞变异与45%～100%的MOGHE有关，与8%的FCDⅠ型有关，主要表现为早发性癫痫脑病（early-onset epileptic encephalopathy，EOEE）和药物难治性局灶性癫痫。但该基因突变不影响mTOR通路信号传导，提示糖基化障碍在这一病理过程中可能发挥重要作用，但具体作用机制尚不明确。

Gaballa等首次对12例MOGHE患者进行随访，术后1年，60%为EngelⅠA级；70%为EngelⅠ～Ⅱ级，9例患者实现长期（最长达7年）无发作。次全脑叶切除组的EngelⅠ级比例显著高于扩大病灶切除组（75%vs.33%）。术前发作间期EEG癫痫样放电不影响手术预后，但术后发作间期EEG可能有预测性（术后1年EngelⅠ级：84%vs.50%）。起病年龄、手术年龄可能影响手术预后，但该研究的相关结论尚未经过严格的统计学验证。另一项类似研究对12例MOGHE患者进行至少1年随访，42%为EngelⅠ～Ⅱ级，58%发作频率显著减少（EngelⅢ级）。通过统计学验证不完全切除病灶与预后不良的关联性（P=0.028）。术前发作频率较低的患者手术预后更好（EngelⅠ～Ⅱ级：25%vs.75%），尽管因样本量限制未达统计学意义。

而Bonduelle等和Braba等进行的两项研究对SLC35A2相关MOGHE患者进行回顾性分析，63.8%～77%的患者达到EngelⅠ～Ⅱ级，单因素Logistic回归分析显示，发作持续时间长、术后EEG无改善为预后不良的独立危险因素（P<0.05）。关于术前影像学评估，Gaballa等的研究中45%患者首次MRI检查阴性，可能与MOGHE患者的MRI特征可能随年龄变化有关。MendesCoelho等的研究强调了FDG-PET的定位价值，12例患者均显示与致痫区高度一致的低代谢区域。

6.遗传因素间接导致结构性病变

6.1COL4A1/2基因突变相关癫痫

COL4A1/2基因编码Ⅳ型胶原蛋白α1/2链，是基底膜的主要成分。该基因的突变与多种脑血管病变和MCD相关，可导致婴儿期偏瘫/四肢瘫、中风、癫痫或运动障碍。癫痫是COL4A1/2相关疾病中常见的表型，COL4A1/2相关的脑血管病变和MCD都可能引起癫痫发作，且常对药物治疗无效。Zagaglia等在46.4%的COL4A1/2相关癫痫患者的颅脑MRI中发现与局灶性癫痫样放电区域一致的脑穿通畸形，其中3例接受手术治疗，术后癫痫发作频率显著降低或完全控制。

另一份关于1例COL4A1相关癫痫患者的病例报道显示，功能性半球切除术术后18个月无发作。以上研究还指出，即使没有脑穿通畸形，对伴有不明原因神经系统表现（如轻度偏瘫）的患者，也应考虑到COL4A1/2基因突变的可能性。此外，Fearns等报道了1例接受枕叶切除术的COL4A1相关癫痫患者，12月龄时的颅脑MRI提示FCD，术后病理证实FCDⅠa型，术后随访18个月无发作且发育显著改善。目前证据表明手术可能是COL4A1/2相关DRE的有效选择，即使术后癫痫复发，数月或数年的无发作期对儿童的发育也有极大益处。但是由于COL4A1/2突变可能导致脑血管病变，患者在手术过程中可能面临更高的颅内出血风险。因此，手术前需要仔细评估患者的脑血管病变程度。

6.2PCDH19基因突变相关癫痫

PCDH19基因定位于X染色体，编码原钙粘蛋白19，它是钙粘蛋白家族的一种钙依赖性细胞粘附分子，参与细胞间相互作用、信号传导和神经连接发育。PCDH19相关癫痫早期常表现为DRE，具有丛集性和热敏感特点，但随年龄增长发作频率降低，部分患者青春期后可单药控制；并常有智力障碍、孤独症谱系障碍和行为失调；基因缺失和功能丧失性突变较错义变异更易伴发智力障碍和行为失调。该基因突变主要与Dravet综合征（Dravet syndrome，DS）、早发婴儿癫痫性脑病9型有关。

Simmons等评估了3例PCDH19相关癫痫患者（2例成人和1例儿童）的手术效果，其发作症状学及影像学（颅脑MRI示颞叶细微局灶性变化，FDG-PET示颞叶低代谢）均支持单一颞叶病灶，这也是此类患者最常见的病灶部位（约80%）。3例患者在接受颞叶切除术后均实现了无发作（随访4个月～11年），2例术后停用ASMs且神经精神症状有改善。术后病理未发现MCD，但部分患者存在海马硬化或炎症细胞浸润。

对比既往案例，1例颅脑MRI提示MCD的PCDH19相关癫痫患儿接受颞叶切除术，术后病理证实FCDⅠ型和mMCD。术后随访2年5月，癫痫发作频率和严重程度显著降低（EngelⅢ级）；至末次随访，10月无发作，发育轨迹有所改善。研究者既往还在FCDⅢ型患者中发现1例PCDH19体细胞变异，影像学证据提示FCD和颞叶内侧硬化，但是没有提及该患者的手术信息。上述研究表明，PCDH19相关癫痫患者的病理与影像表现存在异质性：对于术前评估明确为颞叶局灶性病灶的患者，颞叶切除术可能显著改善预后。

6.3KCNQ2基因突变相关癫痫

KCNQ2基因位于染色体20q13.3，编码电压门控钾通道亚基Kv7.2。KCNQ2相关遗传性癫痫是儿童第二常见、新生儿最常见的遗传性癫痫，发病率约为1/17000，通常为常染色体显性遗传。可导致从预后良好的自限性家族性新生儿癫痫到预后不良的EOEE等一系列临床表型，可能是由于不同突变可导致不同程度的KCNQ2蛋白表达量减少、钾离子通道分布异常或电流减少。目前研究表明，ASMs对多数KCNQ2相关癫痫患者有效，而DRE患者的手术干预治疗仅见少量个案。

Yamamoto等报道了1例KCNQ2变异相关EOEE的10岁女孩，术前表现为痴笑发作及强直发作，EEG示局灶性电压衰减，随后出现θ波或棘波活动，MRI示脑异常信号和脑萎缩，FDGPET示左额叶内侧和下部代谢减低。患儿在全胼胝体切开术术后1个月发作短暂消失，但随后复发，发作频率从每日20～40次降至每日数次，对刺激的反应能力得到提高。尽管离子通道引起的癫痫通常被认为不适合手术治疗，但此病例提示，对于KCNQ2相关癫痫脑病且双侧同步发作患者，全胼胝体切开术可能减少发作频率并改善神经功能。

6.4RANBP2基因突变相关癫痫

RANBP2基因编码核孔复合体的一部分，参与多种细胞功能，包括蛋白质的核输入和输出、细胞周期调控以及线粒体分布等。RANBP2变异可能影响细胞内能量代谢、线粒体功能或细胞内信号传导，从而导致癫痫发作和脑部病变。Straka等报道了一例RANBP2种系突变相关DRE的5岁男孩，术前表现为每日频繁的局灶性发作伴意识清醒的强直性发作，并出现左侧肢体偏瘫，EEG示双侧癫痫样放电（右侧为主）。

首次颅脑MRI阳性，但随后因频繁癫痫发作行脑活检发现FCDⅡa型，进行了右侧半球切除术。术后5个月，发作完全消失；术后2年半，仅有少见的非致残性睡眠期发作。值得注意的是，术后EEG仍示双侧癫痫样放电，但无独立对侧发作证据。研究者推测癫痫复发可能与致病性变异在双侧半球的广泛分布有关。Lai等在FCDⅢ型患者中发现1例RANBP2种系突变，该患者有因疑似脑炎而昏迷的病史，并发展为DRE而接受手术治疗，但是没有提及该患者的手术信息。目前，RANBP2在FCD中的作用尚不清楚，可能作为修饰因子加剧FCD的临床表现。

6.5SCN1A基因突变相关癫痫

SCN1A基因编码神经元电压门控钠通道的α亚单位，控制钠内流，在细胞产生和传输电信号的过程中起关键作用。可导致DS、全面性癫痫伴热性惊厥附加症（generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+）、家族性热性惊厥等一系列临床表型。先前文献报道的22例携带SCN1A变异且完成术前评估的癫痫患者中，16例患者临床表型符合DS。68.2%颅脑MRI阳性，以HS（45.5%）和MCD（22.7%）为主。Barba等和Tiefes等解释了SCN1A相关癫痫与MCD、HS之间的关系。

值得注意的是，一例MRI阴性患者尸检中发现了多灶性微小结节性发育不良，提示了影像学对SCN1A相关微结构异常的局限性。对16例接受手术干预患者（其中3例MRI阴性或仅有细微的非特异性变化；仅有1例行大脑半球切开术，其余均行脑叶切除术）至少随访1年，4例术后长期无发作（EngelⅠ～Ⅱ级），其余12例手术预后不良（EngelⅢ～Ⅳ级），且11例符合DS，另1例符合GEFS+。该结果与既往研究数据相符，在SCN1A变异患者中，术后癫痫无发作率仅为27.7%。手术预后可能与电-临床-表型有关。SCN1A变异患者，特别是DS表型患者，其癫痫发作机制是弥漫性的，尽管手术切除局部病变，也无法完全消除这些异常。

6.6KCNT1变异相关癫痫

KCNT1基因编码钠激活的钾通道，该通道通过促进重复放电后的缓慢超极化来调节神经元的兴奋性。该突变可使患者电流幅度增强导致长时间超级化，从而导致癫痫发作。可导致婴儿恶性迁移部分性发作癫痫、SHE等多种临床表型。Rubboli等报道了4例KCNT1相关SHE合并mMCD患者，颅脑MRI示2例正常，1例左脑室周围结节性异位（periventricular nodular heterotopia，PNH），1例轻度颞叶不对称，除MRI表现为PNH的3例进行了切除性手术，术后均未能实现无癫痫发作。1例术后出现2年短暂无癫痫发作期，但随后复发（随访8年，EngelⅣ级），1例术后癫痫发作无改善（随访2年，EngelⅣ级），1例术后发作频率显著减少（随访14年，EngelⅡ级），术后组织病理均提示FCDⅠ型。可能是FCDⅠ型与较差的手术预后相关。

YaoK等认为，相较FCDⅡ型，FCDⅠ型MRI不易发现，导致术前定位困难和不完全切除风险增加，因而手术预后也更差。尽管如此，1例患者术后出现短暂无发作期，表明手术干预确实影响了致痫网络，但与SCN1A突变一样，KCNT1突变可能涉及更广泛的神经网络异常，可能是手术预后不良的根本原因。

6.7RAS-RAF-MAPK通路BRAF变异相关癫痫

BRAF基因位于染色体7q34，是一个致癌基因。通过激活RAS/RAF/MEK/ERK信号通路，导致细胞增殖、分化和存活的异常调控，已被广泛研究并证实与节细胞胶质瘤（ganglioglioma，GG）、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（dysembryoplastic neuroepithelial tumors，DNT）等多种神经系统肿瘤相关。在DNT中BRAFV600E突变率为37%，在儿童GG中BRAFV600E突变率高达78.8%。这些肿瘤常伴有难治性癫痫，且肿瘤中常检测到与BRAF突变无关的mTOR信号通路的激活，提示mTOR信号通路在BRAF肿瘤相关癫痫中可能具有独立的作用机制。

Kakkar等纳入64例DNT，随访1～10年，术后无发作率为85.9%，而4例切除不完全的患者均为EngelⅡ～Ⅲ级。切除范围与手术预后显著相关（P<0.001）。BRAF相关肿瘤及癫痫的手术目标是完全切除肿瘤及其周围的致痫区域，包括MRI可见的病灶，术中可使用EEG辅助确定切除范围。Liu等纳入51例儿童GG，74.5%合并FCD，其中62.7%为FCDⅠ型，11.8%为FCDⅡ型。平均随访44.2个月，术后无发作率为94.1%。虽然在此队列中，FCD类型与手术预后无显著相关性（P>0.05），但是3例预后不佳的患者中，2例为FCDⅠ型。由GG引起的癫痫，应在早期考虑手术，每等待一年癫痫复发的可能性就会增加4%。

Xie等纳入247例胶质神经元肿瘤（glioneuronal tumors，GNT），26.7%合并FCD。平均随访54个月，术后无发作率为85.6%。目前认为，CD34表达和BRAFV600E突变不影响手术预后和肿瘤无进展生存期。术前/术后EEG放电模式、起病年龄、发作持续时间、性别、肿瘤位置与手术预后无相关性。全面性强直阵挛发作病史、耐药性癫痫病史及发作间期脑电图结果一致性与无进展生存期（progression-free survival，PFS）相关（P<0.05）。

来源：蔡婉莹,操德智.癫痫相关基因突变与外科治疗进展[J].癫痫杂志,2025,11(05):411-418.DOI:CNKI:SUN:DXZA.0.2025-05-008.