温暖四月，樱花烂漫。4月18-25日，2015年美国神经病学会（AAN）会议在美国华盛顿沃尔特·华盛顿（Walter E.Washington）会议中心隆重召开。

退化性小脑共济失调：从基因到治疗

斯蒂芬·普斯特教授

遗传性小脑共济失调（SCA）是一组具遗传异质性和表型异质性的疾病，鲜有治疗手段。其中，SCA1、2、3、6型因同为CAG重复序列异常扩增后产生polyQ沉积而致病，故被统称为退化性小脑共济失调。美国犹他大学的斯蒂芬·普斯特（StefanM.Pulst）教授以SCA2为例，向大家展示如何从分子诊断实现向治疗手段的跨越。

SCA2作为SCA的一种亚型，呈常染色体显性遗传，具有“遗传早现”现象。SCA2由ATXN2基因突变引起，临床表现众多，除经典的行走不稳、构音障碍等小脑症状外，还可出现眼球扫视变慢、肌痉挛、周围神经病等，甚至出现特殊表型，例如左旋多巴反应性帕金森病及肌萎缩侧索硬化。为进一步证实ATXN2基因的致病性，Pulst教授首先引入第一个动物模型――ATXN2基因突变（Q127）小鼠，观察发现小鼠的小脑浦肯野细胞因转录谱失调出现异常放电，进而逐步凋亡。第二个动物模型为ATXN2敲除小鼠，基因敲除后小鼠小脑发育正常。从而明确了SCA2系ATXN2基因突变所致，而突变类型为功能获得型（gain-of-function），故理论上直接干预或减少此基因的表达或能改善SCA2症状。研究采用反义核苷酸（ASO）降低细胞内ATXN2mRNA水平，减少ATXN2编码蛋白表达。结果表明，经ASO治疗后浦肯野细胞的异常放电逐渐停止；ATXN2突变小鼠在治疗后进行旋转式跑步系统评估，运动功能也得到显著改善。提示ASO可能是退化性小脑共济失调很有希望的治疗手段之一。

该研究从分子诊断出发，引入动物模型，大胆假设，干预后从多个层面评估疗效，为遗传性疾病治疗方法的研究提供了一个很好的参考。（罗苏珊发自华盛顿）

儿童多发性硬化的特点

布伦达·班韦尔教授

多发性硬化（MS）系中枢神经系统脱髓鞘疾病的一种，在北美的发病率远高于其他地区。成人型MS的研究很多，而对儿童起病者的综合性报道较少。美国费城儿童医院的布伦达·班韦尔（BrendaBanwell）教授详细回顾并分析了63例儿童型MS的临床表现、影像特点及预后随访。

研究者收集入组的302例急性脱髓鞘综合征（ADS）患儿临床症状、病理学及神经影像学资料，并在其发病后3个月、6个月及1年、5年、14年进行随访，观察其是否存在再次发作脱髓鞘疾病，从而转变成临床确诊多发性硬化（CDMS）或MS。

结果显示，302例患儿中，63例为MS患者，其中39例（39/63）有2次以上发作；8例为复发型脱髓鞘疾病，其中2例为复发型视神经炎，2例为复发型横贯性脊髓炎，2例为视神经脊髓炎，2例为急性播散性脑脊髓膜炎[ADEM，1例为有1次非ADEM事件的ADEM，另1例为磁共振成像（MRI）上有播散表现的ADEM]；231例为单次发作的ADS，其中有5例退出研究。MRI-T2加权成像上无异常信号的患者中，MS发病率仅为1.9%；而在T2像上有异常信号的患者中，年龄超过11.85岁者，其MS发病率为60.6%，年龄小于11.85岁者，以ADEM为表现的MS发病率为3.3%，非ADEM表现的为28.1%。成人MS风险与儿童MS相关，而并非与单相ADS相关。与对照组相比，儿童MS中有更多患者被EB病毒感染[比值比（OR）为5.00，95%可信区间（CI）为1.80~13.90，P=0.002]，而较少患者被巨细胞病毒（CMV）感染（OR=0.30，95%CI为0.11~0.77，P=0.01）。此外，与单相ADS患儿相比，儿童MS出现1个或1个以上颅脑MRI病灶的几率高38倍，若同时合并脑脊液寡克隆区带阳性，则出现MRI病灶的几率则会高出45倍。与维生素D缺乏的儿童比，拥有充足维生素D的儿童患MS的几率低66%。此外，约30%儿童起病的MS患者在发病后5年内存在认知功能损害，全脑容积特别是丘脑容积与认知功能表现尤其相关，尽管存在记忆减退，但海马容积相对保留。

综上，儿童MS是复发缓解型疾病，在发作前10年，发作间期很少存留肢体功能损害；其发病机理与成人起病MS大致相同，免疫平衡失调及免疫功能衰退可能参与其中。儿童期发病可能对神经网络成熟产生一定影响，患者出现早期认知功能减退。（李翔发自华盛顿）

科技改变未来，癫痫领域进展

丹尼尔·洛温斯坦教授

癫痫是神经科最常见疾病之一。所有的神经科医生都会面临癫痫患者或家属提出的以下3个问题：为什么会得这个病？医生能帮助我吗？未来会怎样？美国加州大学的丹尼尔·洛温斯坦（DanielH.Lowenstein）教授回顾了癫痫领域进展，特别是科技进步和转化医学的发展，将为疾病的诊治提供新的思路。

过去50年癫痫领域有众多研究进展，对癫痫患者的管理产生了直接影响，包括癫痫发作的神经电生理改变、失神发作的分子和细胞特征、癫痫相关的神经元损伤、视频脑电图、癫痫和药物毒性相关基因及自身免疫性癫痫等。一些听起来有些陌生的技术名词也开始在癫痫研究领域出现，前四大突破性技术分别为高通量测序、光遗传学、柔性阵列和诱导多能干细胞（IPSC）。

其中涉及高通量测序技术的癫痫表型/基因型计划（EPGP）仍在进行中。该研究为大样本、多中心、前瞻性观察研究，收集特定癫痫类型的临床资料和遗传学信息，将表型/基因型进行比较，为临床诊疗提供帮助。目前已登记5538例癫痫患者，共4121例符合入组标准，包括2109例特发性全面性癫痫/部分性癫痫（IGE/LRE）患者，341例婴儿痉挛症（IS）患者，126例Lennox-Gastaut综合征（LGS）患者及135例皮层发育异常（MCD）患者。

洛温斯坦教授公布了两大类癫痫的遗传学研究结果。

⑴癫痫脑病（EE）主要包括IS和LGS两大类，均属于难治型癫痫范畴，前者可转变为后者。研究显示，多数EE并不存在家族遗传史，而是出现了新生突变。

⑵常染色体显性遗传额叶癫痫平均发病年龄为6岁，患者往往有智力和精神发育异常。KCNT1基因突变导致其编码蛋白功能明显激活，引起额叶癫痫，从而提出KCNT1基因功能抑制剂――奎尼丁的治疗价值。（王蓓发自华盛顿）

深部脑刺激治疗抑郁

海伦·梅伯格教授

深部脑刺激（DBS）属于神经调控手段，目前已应用于运动障碍疾病的治疗，还扩展用于癫痫、痴呆、疼痛、药物成瘾等一系列神经精神类疾病。在运动障碍专科医生和神经外科医生的共同努力下，把握好手术适应证，DBS治疗运动障碍特别是帕金森病（PD）的安全性和有效性进一步得到了认可。美国埃默里大学的海伦·梅伯格（Helen S.Mayberg）教授讲述了如何从全新视角认识DBS对抑郁的治疗。

抑郁是一种负面情绪，严重的抑郁症可导致一系列躯体不适，认知功能下降，影响日常生活能力。很多神经科疾病（包括PD在内）患者都存在抑郁情绪。大部分抑郁症患者可通过长期和规范的药物治疗回归工作和生活。但仍有一些患者，药物疗效欠佳，且易复发，我们称之为难治性抑郁（TRD）。

利用功能影像学可观察抑郁患者的脑代谢。借助正电子发射计算机断层显像-脑血流量（PET-CBF），发现边缘系统-皮层的代谢存在镜像关系。PET观察到抑郁症患者胼胝体25区明显激活，而5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、电休克疗法、重复经颅磁刺激或损毁手术治疗有效的患者，该区域代谢明显减弱。由此提出一项假设，TRD患者存在胼胝体-皮层系统紊乱，若能采取一种手段，无论是通过局部还是远程效应调控该回路，降低胼胝体区域的代谢，将可能达到治疗目的。DBS正好满足这一要求。

梅伯格教授等对6例TRD患者进行了为期6个月的DBS治疗。其中，4例患者症状有所缓解，通过PET观察到这些患者胼胝体脑区代谢减弱。后续研究显示，效果欠佳的患者通过改变电极的位置，如将电极后置，有时可以取得疗效。

通过延长观察时间，还发现DBS治疗TRD存在两种效应。一是即时效应，与DBS的局部毁损效应有关，患者会明显感觉反应变快了；二是延迟效应，在抑郁症状复发后，经历一段时间，临床症状可再次改善，与DBS改变传导通路，重塑皮层-胼胝体回路有关。

总之，借助分子生物、分子影像以及功能影像技术，我们能看到神经调控前后神经系统发生的变化，为认识很多疾病提供崭新的视角，包括DBS在内的神经调控是一个值得深入认识和探索的新兴领域。（王蓓发自华盛顿）

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