病情回顾

患者男性，64岁，因“记忆力减退2年余，情绪低落半年”于2019年8月7日收入院。

入院前2年无明显诱因出现记忆力减退，表现为近记忆力减退，远期记忆无明显异常，同时伴行动稍缓慢，时有步态不稳，无肢体麻木无力、头痛等症状。

入院前1年出现阵发性头晕，表现为头昏沉感。

入院前半年无明显诱因出现情绪低落、淡漠，兴趣减退，常恐惧焦虑，频繁担忧自身健康状况并怀疑自己患有重大疾病，存在明显的自杀意念。

发病以来，患者精神欠佳，饮食尚可，睡眠增多，便秘，小便正常，体重下降约15 kg。

病例简介

有吸烟史。

神经系统查体：淡漠，近记忆力、计算力、定向力下降。

双侧指鼻试验、轮替试验欠稳准，双侧跟膝胫试验欠配合，串联步态不能完成。

患者简易精神状态检查量表评分19分，MoCA评估无法完成，焦虑自评量表评分48分，抑郁自评量表评分67分。

影像学检查：头颅MRI检查（2019-08-08）示双侧小脑、双侧基底节区、丘脑、半卵圆区及双侧额叶皮质下多发腔隙性梗死灶（图1A～D），脑白质变性（Fazekas评分3分）（图1E）。头颅SWI（2019-08-09）示双侧基底节区、丘脑、半卵圆区及右侧小脑多发微出血灶（图1F）。

基因检测：检测结果提示患者的NOTCH3基因存在2个错义杂合突变位点：①位于31号外显子，c.5738C＞T（编码区第5738号核苷酸由胞嘧啶突变为胸腺嘧啶）（图2A），导致p.A1913V（第1913位氨基酸由丙氨酸突变为缬氨酸）；②位于14号外显子，c.2182C>T（编码区第2182号核苷酸由胞嘧啶突变为胸腺嘧啶）（图2C），导致p.R728C（第728位氨基酸由精氨酸突变为半胱氨酸）。患者之子的NOTCH3基因检测结果与患者一致，亦携带相同杂合致病性变异（图2B、图2D）。

对NOTCH3基因c.5738C＞T及c.2182C>T 2个位点的编码蛋白进行三维结构预测，结果显示，c.5738C＞T可导致野生型NOTCH3蛋白结构中第1913位丙氨酸突变为缬氨酸（图3），缬氨酸的支链结构为蛋白质提供了更多的构象多样性，可能导致蛋白质构象发生改变；c.2182C>T可导致野生型NOTCH3蛋白结构中第728位精氨酸突变为半胱氨酸（图3），引起半胱氨酸数目改变，破坏二硫键结构，导致蛋白质构象发生改变。