概论
临床上，PD的主要特征是静止性
从病理上来讲，PD的主要特征是黑质多巴胺能神经元的退化，纹状体多巴胺减少和神经元内异常蛋白聚集体路易小体的形成｡
PD病因和发病机制
1. PD病因
大多数PD是散发性的（85%~90%），且病因不明｡
双胞胎的相关研究显示在年龄超过50岁的PD患者中环境因素起着更重要的作用，而在年轻患者中遗传因素更重要｡流行病学研究显示接触杀虫剂､生活在农村和饮用井水增加PD发病的风险，而吸烟和咖啡则降低了PD 的发病风险｡
但是，还没有哪种环境因素是PD 明确的病因｡20世纪80年代，MPTP（1-甲基4-苯基1，2，3，6-四氢吡啶）的出现促进了“环境论”假设的发展，它是一种海洛因类似物非法制造的副产品，导致北加州一些吸毒者出现了类似PD的症状｡MPTP被转运到中枢神经系统后代谢为MPP+，后者具有线粒体毒性，选择性地损伤多巴胺神经元｡但MPTP 或是MPTP类似物与散发性PD 关系不大｡然而，MPTP能诱导产生PD的动物模型｡
10%~15%的PD 患者是家族遗传性的，有大量特异性的突变和基因被证实与之有关（表30-4）｡有学者提出大多数PD 是由于受到“双重打击”所致，如此说来，即基因突变所致的易感性与环境毒物接触，两者对PD 的发生都是必不可少的，而仅存在其中之一是不够的｡
2. PD发病机制
➤ 与细胞死亡发病机制有关的因素包括氧化应激､兴奋性毒性所致的胞内钙超载､炎症､线粒体功能障碍､蛋白水解应激等（图30-4）｡
➤ 神经变性进程中最重要的就是其特异的发病机制，对于此，基因突变自发现至今已经发挥了重要作用｡在这些机制中看起来最重要的是就是蛋白错误折叠､异常聚集和线粒体功能异常｡
➤ 线粒体功能障碍也与家族性PD有关｡几个致病基因（parkin，PINK1，and DJ1）可以存在于线粒体上和（或）引起转基因动物的线粒体功能障碍｡
➤ LRRK2基因有6种不同的突变形式均与PD有关，其中最常见的是Gly2019Ser（2019位
➤ 葡糖脑苷脂酶（GBA）基因与戈谢（Gaucher）病有关，也与出现散发性PD 的高风险相关｡同样这一发病机制也不明确，但是值得注意的是它与自噬作用和溶酶体功能相关，也就说明这一基因突变可能也导致蛋白清除异常从而出现PD｡
➤ 全基因组关联分析提出了相互矛盾的结果｡就在最近，有研究证实了PD患者HLA 基因存在连锁突变，这也提示免疫性改变和炎症也可能是病因或影响因素｡然而基因突变仅能解释一小部分的PD病例，对于更加常见的散发性病例，希望通过对细胞死亡机制的研究，使人们更深刻地理解细胞死亡进程的本质｡这些突变也使得更多PD相关动物模型得到发展，而后者可在检测各种可能的神经保护药物研究方面发挥作用｡
PD 的病理生理学
正常人及PD 患者基底节功能的经典模型，见图30-5｡
一系列连接基底神经核和相应皮质运动区的神经环路协助控制运动功能｡纹状体是基底节主要的输入区，而GPi和SNr则是主要的输出区｡输入区和输出区通过直接和间接通路相连，这两条通路在输出通路上存在交互影响｡基底节的输出对丘脑和脑干神经元是抑制作用，而后与皮质运动系统和脊髓相关联来控制运动功能｡SNc神经元的多巴胺能投射可以调整神经元放电､稳定基底节网络｡
在PD中，多巴胺能神经变性导致STN和GPi神经元放电增加，从而使得丘脑过抑制，皮质运动系统活动减少，进而出现帕金森病（图30-5）｡PD治疗中外科手术的角色就是基于这个模型而来的，预计通过手术造成STN 或是GPi的损伤或是高频刺激可能减少这种神经元的过度激活从而改善PD症状｡
PD的治疗
1. 药物治疗
（1）
自从20世纪60年代末左旋多巴问世以来，左旋多巴是目前治疗PD最重要和有效的方法｡由于多巴胺不能透过血-脑屏障（BBB），因此，临床研究使用左旋多巴，它是多巴胺的一种前体｡之后十几年的研究证实了左旋多巴的价值，掀开了PD治疗革命性的篇章｡
左旋多巴通常与外周的多巴胺脱羧酶抑制药合用，目的是预防左旋多巴在外周代谢，从而激活不被BBB保护的脑干最后区上的多巴胺受体，引起恶性､
左旋多巴是治疗PD改善PD症状最有效的药物，也是新的药物疗效对比的金标准｡目前没有任何一种药物或手术治疗方法获益能够超过左旋多巴｡左旋多巴能够改善PD典型的运动症状，延长就业能力，改善生活质量，增加寿命｡几乎所有的PD患者服用左旋多巴都能获益，如果患者对左旋多巴没有反应，那么其PD的诊断需要值得商榷｡
但是，左旋多巴治疗存在局限性｡ 急性左旋多巴的不良反应包括恶心､呕吐､直立性低血压｡但是通常是一过性的，并且可以通过持续滴定给药而避免｡如果不良反应持续存在，可以通过加量外周的多巴胺脱羧酶抑制药（如
长期应用左旋多巴可出现运动并发症，并且PD患者出现的跌倒､冻结步态､自主神经障碍､睡眠障碍､痴呆等症状不能被左旋多巴改善｡而这些非多巴胺能特征的症状是导致晚期PD患者残疾和需要看护的主要原因｡左旋多巴所致的运动并发症有运动波动及异动症（图30-6）｡
左旋多巴所致的运动并发症的病因并不清楚，更容易出现在年轻患者，疾病严重程度较高以及药物用量较高的患者｡近期研究表明非生理性的左旋多巴的替代治疗可以改变神经元的放电模式和运动并发症｡纹状体多巴胺水平在正常情况下是保持在一个相对稳定的水平｡而在PD患者，多巴胺神经元退行性变，纹状体的多巴胺主要依赖于外周的左旋多巴｡这种间断性的脉冲样给药，导致多巴胺受体暴露在高浓度和低浓度的多巴胺中，导致纹状体及苍白球神经元的分子改变，从而发生运动并发症｡ 持续性的滴定给药可以预防运动并发症的发生｡ 事实上，这种给药方式不仅能改善晚期PD患者的关期症状还能改善异动症｡但是并没有临床试验能够证明其能避免异动症的发生｡
对于应用左旋多巴治疗的患者可出现行为方式的改变｡多巴胺调节异常综合征表现为患者渴求左旋多巴，服用次数增多或服用不必要的剂量，类似毒品的成瘾性｡PD患者服用大剂量的左旋多巴可出现无意义的收集､处理物品的行为，我们称为“pundGing”｡性欲增强以及冲动控制障碍也常见于左旋多巴服用者，也多见于多巴胺激动剂服用的患者｡
（2）多巴胺受体激动药
多巴胺受体激动药是一类药物直接作用于多巴胺受体｡ 不同于左旋多巴，它不需要氧化代谢作用｡早期的多巴胺受体激动药为麦角生物碱（包括
目前应用广泛的是非麦角生物碱（包括
罗匹尼罗和普拉克索都可以做成即时口服制剂（Tid）和缓释剂（Qd）｡罗替戈丁是每日1次的透皮贴剂｡
多巴胺受体激动药的急性不良反应包括恶心､呕吐和直立性低血压｡与左旋多巴类似，缓慢逐渐滴定可避免不良反应｡相比左旋多巴，幻觉及
近期报道多巴胺受体激动药可出现冲动控制障碍，包括病理性嗜赌､性欲亢进､强制性饮食和购物｡至于以上问题为什么多巴胺受体激动药较左旋多巴出现率更高，仍有待进一步研究｡但是有研究表明奖赏机制与腹侧纹状体及多巴胺的改变有关｡
（3）单胺氧化酶B抑制药（MAO-B 抑制药）
MAO-B抑制药阻断中枢性多巴胺的代谢并且增加突触间神经递质的浓度｡
MAO-B抑制药通常是安全的并且耐受性好｡在左旋多巴治疗的患者中，左旋多巴也许会加重运动障碍，但通过降低左旋多巴的滴定剂量，这种作用通常可以被控制｡MAO-A亚型的抑制药可以阻断肠道中酪胺的代谢，导致一种潜在的致死性的
对于MAO-B 抑制药的兴趣也是人们关注于MAOGB抑制剂缓解病情作用的潜力｡通过MAO-B抑制药的合用可以阻止MPTP（1-甲基-4-苯基1，2，3，6-四氢吡啶）的毒性，MAO-B抑制药可以阻止MPTP 转化为强毒性的1-甲基-4-苯基-吡啶｡
MAO-B也可以阻止多巴胺的氧化代谢和氧化应激｡除此之外，司来吉兰和雷沙吉兰在它们的分子结构内都包含有炔丙基环并在试验模拟中具有抗凋亡效应｡
（4）儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制药（COMT 抑制药）
当左旋多巴与脱羧酶抑制药联合使用时，它主要通过儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制药（COMT）进行代谢｡COMT抑制药会延长左旋多巴的消除半衰期，并且加强其在大脑中的可用性｡ 在伴有症状波动的患者中左旋多巴与COMT抑制药联合使用会缩短“关期”时间，延长“开期”时间，进而提高运动得分，有两种COMT的抑制药已经得到证实，即
COMT抑制药的不良反应主要是多巴胺效应（恶心､呕吐和加重的运动障碍），并且通常将左旋多巴的滴定剂量降至原来的20%~30%，这种效应可以被控制｡在5%~10%的个体中严重的
已经被证实启动左旋多巴与COMT 抑制药的联合治疗会延长左旋多巴的消除半衰期，将提供更多的持续的左旋多巴的释放并降低了运动并发症的风险｡在STRIDE-PD研究中，在早期的帕金森病患者中启动左旋多巴与COMT 抑制药联合使用相比较于单独使用左旋多巴并没有益处，并且在目前，COMT抑制药的主要价值持续存在于经历过症状波动的患者中｡
（5）其他药物治疗
➤ 抗胆碱药物如
➤
（6）神经保护作用
尽管PD 有多种治疗方法，但是随着病程及疾病的进展，PD患者仍会出现不能忍受的残疾以及跌倒､痴呆等药物不能控制的症状｡研究发现一些药物比如雷沙吉兰､司来吉兰､
2. 手术治疗
外科手术用于治疗PD已有一个世纪之久｡运动皮质的毁损术可治疗震颤，但是会引起运动缺陷而被停止应用｡ 之后，丘脑腹中间核（VIM 核）的毁损术可改善对侧肢体的震颤而不造成偏瘫｡但是对于PD 的其他症状无改善｡Gpi毁损术除了可以改善僵直及运动迟缓外，还可以改善震颤，尤其是损毁核团的后腹部｡更重要的是，苍白球切开术可以改善异动症｡这个术式也对PD的病理生理学有了更多认识｡但是这个术式对于双侧病变的患者，双侧同时毁损，可出现
目前最常用的手术方式为DBS｡它是通过电极置入靶点来进行调控的｡DBS不损伤脑组织｡电刺激可通过调节电极排列､电压､频率及脉冲间隔来最大化功效，最小化不良反应｡如果不能忍受不良反应，可停止刺激，并可将电极移除｡DBS的优点是创伤小，并且对于双侧的治疗，相对安全｡
DBS对于治疗PD的靶点是STN 或Gpi｡对于异动症和关期，它能出现戏剧化的变化｡但是对于药物治疗无效的症状如冻结､跌倒､痴呆等，以及阻止疾病的进展也无明显效果｡DBS主要用于药物治疗不能控制的运动并发症患者｡主要不良反应有手术过程中的（出血､感染､栓塞）､DBS方面的（感染､皮肤破溃､电极移位）和刺激方面的（视觉及言语障碍､肌肉
3. 对PD 患者进行试验性的手术治疗
目前很多科学家及大众对PD患者可能具有作用的新颖治疗方法很感兴趣，包括细胞水平的治疗（如胎儿黑质多巴胺细胞移植或干细胞中多巴胺神经元移植）､基因治疗和营养治疗｡
➤ 移植治疗是基于将多巴胺细胞移植到纹状体来替代退化的SN 核团中的多巴胺能神经元｡胎儿中脑的黑质细胞移植已经被证实是有效的，对PD患者来说可以重新刺激纹状体发挥器官功能，并改善PD患者的运动症状｡另外，有证据显示即使移植健康胎儿的多巴胺能神经元多年后可出现PD病理学改变，提示在某种程度上是疾病进展所致｡就目前的形势来看，这项技术作为对帕金森病的治疗在短期内是不可行的｡
➤ 基因治疗是指病毒载体将治疗蛋白的基因运输到特定的目标区域｡治疗蛋白的基因可以整合到宿主细胞的
4. 管理PD患者中的非运动症状和非多巴胺能的临床表现
尽管很多注意力放在PD患者的多巴胺能特征表现，但是对于疾病中的非多巴胺能表现也不应被忽视｡一些非运动症状尽管不能直接反映多巴胺能的病理学改变，但是多巴胺能药物可改善这些症状｡如焦虑､恐慌､抑郁､多汗､感觉异常､冻结步态､
➤ 约50%的PD患者在疾病过程中有抑郁症状，而该症状经常没有诊断和治疗｡抗帕金森药物可能会改善症状，但是抗抑郁药物也应给予患者，尤其是伴有重型抑郁的患者｡ 焦虑可以短期服用苯二氮类药物治疗｡精神错乱在PD中是严重的症状｡相比于AD，PD中比较常见的幻觉为不具有威胁性的有形的视幻觉，幻觉的出现限制了能有效控制PD运动症状的多巴胺制剂的应用｡PD中的精神错乱对小剂量的抗精神药物
➤ PD患者中出现幻觉经常是进展为痴呆的先驱症状｡PD痴呆（PDD）发生于80%的患者中｡年龄越大，风险越大，并且和AD相比，主要影响执行功能和注意力，还有相对贫乏的语言､记忆力和计算力｡PDD是使PD患者留住在养老院的最常见原因｡当痴呆症状发生于运动障碍之前或是其发生1年以内的这类患者，按照惯例会被认为是
➤ 左旋多巴和其他多巴胺能药物可以加重痴呆患者的认知障碍，应该停止服用这种药物或是权衡一下抗帕金森治疗和保护认知功能之间的利弊｡停止药物的顺序如下：抗胆碱类药物､金刚烷胺､多巴胺激动药､COMT抑制药､MAO-B抑制药｡
➤ 最后有认知障碍的患者应该给予能起到抗帕金森病症状而又不会加重精神症状的最小剂量的左旋多巴｡但是抗胆碱类的药物像
➤ 自主神经症状也是常见的，同样需要关注｡ 直立性低血压可导致跌倒，初步治疗应该在饮食中增加盐的摄入，晚上可抬高床头防止夜间
➤ 泌尿系问题，尤其是男性，需要由泌尿系专科医生排除前列腺的问题，抗胆碱类的药物如盐酸羟丁宁对解决泌尿系问题可能有帮助｡
➤ 便秘是困扰PD患者的很重要的问题｡温和的通便药即可帮助解决该问题，可是内科医生需要首先保证患者摄入了足量的液体，饮食中摄入充足的绿色蔬菜和五谷杂粮，胃动力药对便秘也是有帮助的｡
➤ 睡眠障碍在PD患者中很常见，晚上易醒，白天容易瞌睡｡
5. 其他治疗
➤ 姿势步态异常伴发的跌倒是引起PD患者残疾的最重要原因｡多巴胺能药物可以改善患者“关期”状态下的症状，可是通常没有特效疗法｡拐杖是需要的辅助工具｡冻结步态是指患者在原地僵住约持续数秒到数分钟，这是引起跌倒的另一种原因｡“关期”中出现的冻结步态可以应用多巴胺能药物治疗，但是“开期”中的这种步态没有特殊治疗办法｡一些患者通过想象进入一个地方､唱首歌或是迈过一条假想线都可能改善症状｡
➤ 一系列的积极锻炼和被动锻炼都可以改善和维持PD患者的功能｡ 常规的躯体治疗是否必须，这一点还不是很清楚，除非是有特定的指征｡ 让患者尽可能地保持参与社交和脑力活动是非常重要的｡教育､财政资助､社交活动､在家安全性的关注是整个关怀计划中的重要部分｡照料者的需求也是不能忽视的｡照顾一个PD患者是需要做大量工作的，这将会增加照料者患
6. PD 患者的管理
➤ 对PD 患者的管理需要因人而异，没有任何一种治疗方法是普遍适用的｡ 明确的是，如果一种方法被证实是有改善症状的作用的，那么就应该在诊断的同时开始实施｡ 事实上便秘､REM 行为障碍和嗅觉减退也许是PD先驱表现，所以可以在特征性运动障碍出现前开始治疗｡ 但是，还没有治疗方法被证实是能改变疾病进展｡ 目前，内科医师需要根据自己经验判断是否在疾病早期服用雷沙吉兰或其他药物来改善症状｡
➤ 还有个问题是什么时候开始针对症状治疗｡目前一些研究建议为了保护代偿机制和功能最好在诊断疾病的同时就开始治疗，即便是在疾病的早期阶段｡左旋多巴是治疗PD 症状最有效的，一些观点认为开始发病就从小剂量应用这种药物，但还有很多人更倾向于延迟使用左旋多巴治疗，尤其是在年轻患者中，主要是为了降低发生运动并发症的风险｡
➤ 另一种治疗方法是发病一开始使用MAO-B抑制药和（或）多巴胺激动药，直到这些药物在疾病后期达不到满意的控制效果时开始使用左旋多巴制剂，在做这种决策时，患者的年龄､疾病程度和药物的不良反应都必须考虑进去｡有较重残疾､年龄稍大､有认知损害的或是诊断不明确的，大多数医生会选择左旋多巴开始治疗｡不管首选哪种治疗方案，有一点是非常重要的，就是在其他替代药物不能很好控制症状的时候要选择左旋多巴制剂治疗｡
➤ 如果出现运动并发症，可以首先调整左旋多巴的剂量和服用次数或是服用小剂量的左旋多巴联合多巴胺受体激动药､COMT 抑制药或是MAOGB抑制药治疗｡金刚烷胺被证实可以治疗异动症而不会使帕金森症状恶化的唯一一种药物，但是其疗效持续的时间可能短，并且有严重的不良反应｡ 对于病情严重的患者并且有手术适应证的通常可以考虑外科治疗，如DBS手术，但是据报道，这种治疗方法也有自己的并发症｡目前正在研究一种能反映药物动力学的口服长效的或经皮输注左旋多巴的方法｡这种设想也许可以实现服用左旋多巴也不会产生运动并发症并且可以避免复方用药和手术治疗｡
帕金森病管理的治疗流程见图30-7。
本文内容节选自《哈里森神经内科学》（科学出版社）。医脉通已获得出版社授权。欲了解更多内容，请阅读原版书籍。
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