癫痫性疾病的治疗通常是多种形式的，包括治疗引起或促使发作的潜在状况，避免诱发因素，通过抗癫痫药物或者手术治疗的手段控制癫痫再发及处理一系列的心理和社会问题。《哈里森神经内科学》对癫痫疾病治疗的内容作了详尽的论述｡

对于癫痫性疾病的治疗须个体化，考虑不同的癫痫发作类型和病因及抗癫痫药物的疗效和毒性。有经验的神经病学专科医生在诊治癫痫患者时应该设计并督察治疗方案的执行情况。而且，难治性癫痫或者需要多种抗癫痫治疗的患者应该保持神经病学专科医生定期的随诊。

治疗潜在状况　

如果发作的基础病因是代谢障碍如血清电解质或者葡萄糖异常，治疗目标在于逆转代谢问题及预防再发。 一般无须抗癫痫药物治疗，除非代谢问题不能立即纠正并且患者有再次作发的风险。如果发作的原因是药物（如茶碱）或者违禁药物（如可卡因），恰当的治疗是避免应用该类药物；这类情况通常不需要应用抗癫痫药物，除非在无诱因情况下再次出现癫痫发作。

由于中枢神经系统结构异常，如脑肿瘤、血管畸形或者脑脓肿造成的癫痫发作在进行病因治疗后可能不会再发。但是，尽管去除了结构的损害，仍有发作风险，即致痫灶存在于周围的组织或者由于手术、放射或其他治疗造成的神经胶质增生重新发展为致痫灶。因此很多病人被给予至少１年的抗癫痫治疗，如果患者发作完全控制则试图撤药。 如果系药物难治性癫痫则可能从外科手术切除大脑致痫灶中获益。

避免诱发因素　

关于导致癫痫患者出现发作的确切的特定因素方面知之甚少。有些患者可以确定特别的状况降低了发作的阈值，这些情况需要避免。如因睡眠剥夺而出现癫痫发作的患者应该明确建议其保持正常的睡眠计划。很多患者注意到乙醇摄入与癫痫发作的关系，应该鼓励他们相应改变饮酒习惯。另外，有相对稀有的病例是由于非常特殊的刺激所致如视频游戏、音乐或特殊的声音（“反射性癫痫”）。如果压力与癫痫发作有关，减压手段如物理锻炼、冥想或者咨询可能有帮助。

抗癫痫药物治疗　

对于大多数癫痫患者，抗癫痫药物治疗是主要的治疗方法。总体的治疗目标是完全控制癫痫发作并且不引起任何严重的不良反应，最好为单药治疗并且剂量表易于患者依从。 发作分类是设计治疗方案时重要的因素，因为一些抗癫痫药物对与不同发作类型具有不同的作用。 但是，许多抗癫痫药物的疗效类似，因此治疗的选择经常更多取决于患者的特殊需要，特别是他们对于不良反应的评定。

1. 何时开始抗癫痫药物治疗　

对于未知病因或者已知病因但不能去除的反复出现癫痫发作的患者均应该开始药物治疗。对于首次癫痫发作后是否开始治疗尚有争议。

首次癫痫发作的患者若存在脑损害如中枢神经系统的肿瘤、感染或者外伤，并有明确证据显示该损害是癫痫发作的病因则应该开始治疗。

对于无明确病因或者特发性癫痫发作，其再发的风险不确定，估计在首次发作后的前12个月再发风险为31%~71%。 在各种发表的关于病因学的研究中，这种差异的波动主要来自于发作类型和病因。

通常公认的与癫痫复发相关的危险因素如下：①神经系统检查异常；②出现癫痫持续状态；③发作后Todd麻痹；④癫痫家族史；⑤脑电图异常。 具有一种或多种危险因素的多数患者应该予以治疗。职业或者驾驶问题可能会影响到是否开始治疗。如对于首次特发性癫痫发作的患者，其从事驾驶员工作，更倾向于首次发作后即给予抗癫痫药物以避免癫痫再发和失去驾驶执照。

2. 抗癫痫药物选择　

美国抗癫痫药物详见表1，常用抗癫痫药物的药理学特点详见表２。世界范围内，传统抗癫痫药物如丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥和乙琥胺广泛用于癫痫的一线治疗药物，其疗效与新型抗癫痫药物无差异，且费用更低。 在过去的10年中，大部分新型抗癫痫药物被用作添加治疗或者备选的治疗，尽管有些药物已经被用作一线单药治疗。

除了疗效，首先影响最初药物选择的因素包括剂型的方便性和潜在的不良反应。患者应该被告知出现哪些症状或体征时应该警惕并及时就诊于医生。某些药物，建议在开始治疗前（确立基线值）、初始剂量治疗后及剂量滴定过程中进行实验室检查（如全血计数和肝功能检查）。

（1）局灶性癫痫抗癫痫药物的选择　

卡马西平（或相关药物，如奥卡西平）、拉莫三嗪和苯妥英是目前被认可的局灶性癫痫包括出现全面性发作者的初始治疗药物。它们疗效非常相近，具体到每位患者药物选择的主要决定因素在于药动学和毒性反应的区别。

➤ 卡马西平

卡马西平的优势在于其代谢遵循一级药动学模式，而且药物剂量、血清药物水平和毒性反应之间的关系呈线性关系。 卡马西平可以引起白细胞减少、再生障碍性贫血、肝毒性，因此对这些问题易感的患者禁忌使用。奥卡西平的优势在于其代谢过程中避免了引起卡马西平某些不良反应的中间代谢产物。奥卡西平的药物相互作用较卡马西平小。拉莫三嗪在药物不良反应方面的耐受性好。 但是，需要特别警惕在初始治疗阶段可能出现的皮疹。如果不能及时识别或者停药，可能情况会非常严重而导致StevensＧ Johnson综合征。通过缓慢滴定加量，这种风险可以降低。

➤ 拉莫三嗪

拉莫三嗪作为丙戊酸的添加治疗时必须逐渐加量，因为丙戊酸抑制拉莫三嗪代谢，延长其半衰期。苯妥英具有相对长的半衰期，所以相对于其他药物需要每日用药2~3次，其具有每日用药１次或两次的优势。 但是，苯妥英具有饱和药动学的特点，在标准维持剂量的基础上小量的增加剂量可以突然出现明显的不良反应，这是苯妥英急性毒性反应的主要原因之一。长期应用苯妥英与容貌方面（如多毛、面部特征粗陋化和牙龈增生）和骨代谢的不良反应相关，因此对于需要长期用药的年轻人尽量避免使用。

➤ 托吡酯

托吡酯可以用于局灶性或全面性癫痫，与某些其他抗癫痫药物类似，托吡酯可以引起明显心理运动变慢和其他认知问题，不能用于有潜在青光眼或者肾结石风险的患者。

➤ 丙戊酸

丙戊酸是某些部分性发作患者有效的备选药物，特别是发作泛化时。当应用丙戊酸缓释配方（德巴金）时胃肠道不良反应较少。丙戊酸也有罕见的引起可逆性骨髓抑制和肝毒性，需要进行实验室检查监测毒性。该药应避免用于已有骨髓抑制或者肝病的患者。不可逆的致死性肝损害是一种相对少见的并发症，为特异质的反应而非剂量相关的不良反应；在<2岁的儿童中风险最高，特别是同时服用其他抗癫痫药物或者先天代谢障碍的患者。左乙拉西坦、唑尼沙胺、噻加宾、加吧喷丁和拉科酰胺是用于伴或者不伴全面性发作的局灶性发作的其他药物。

➤ 苯巴比妥

苯巴比妥和其他巴比妥盐在过去通常被用于各种癫痫的一线治疗。但是巴比妥在成人中经常引起镇静，在儿童中多动及其他精细认知改变；因此应该限制其应用，除非无其他可以替代的药物。

表1 抗癫痫药物的选择

（2） 全面性发作的抗癫痫药物选择　

目前认为丙戊酸和拉莫三嗪是原发性全面强直阵挛发作最好的初始选择。亦可选择托吡酯、唑呢沙胺、苯妥英和卡马西平。丙戊酸对于失神、肌阵挛、失张力发作亦有很好的疗效，因此丙戊酸也用于具有多种发作类型的全面性癫痫综合征。重要的是卡马西平、奥卡西平和苯妥英可能加重某些类型的全面性发作，包括失神、肌阵挛、强直和失张力发作。乙琥胺是治疗简单失神发作特别有效的药物，但是对于强直Ｇ阵挛和局灶性发作无效。乙琥胺偶有骨髓抑制现象，因此需要定期监测血细胞计数。

拉莫三嗪对于某些出现全面性发作的癫痫综合征，如JME和LennoxＧGastaut综合征具有良好的疗效。托吡酯、唑尼沙胺和非氨酯具有类似的广谱疗效。

3. 治疗和监测　

（1）加强治疗方法的教育

因为任何抗癫痫药物的治疗反应都不可预知，应该对患者进行仔细的关于治疗方法的教育。治疗的目的是预防发作和最小的不良反应；最佳治疗剂量的决定经常需要反复试验。

大多数抗癫痫药物需要相对缓慢加量以减少不良反应，患者应该期望轻微的不良反应如轻度镇静、轻度认知功能改变或者平衡失调，这些不良反应通常在数天缓解。起始剂量通常是最低有效剂量（见表２）。随后的加量应该在最初剂量达到稳定状态后进行（如在５个或更多的半衰期后）。

（2）监测血清抗癫痫药物浓度

监测血清抗癫痫药物浓度对于建立起始剂量计划非常有用。但是已发布的血清抗癫痫药物浓度对于决定患者个体的合理剂量仅作为参考指南。关键的决定因素在于发作频率等临床特征和不良反应，而非实验室指标。传统血清药物浓度试验测定的是全部药物（包括游离和蛋白结合）。但是，游离药物浓度影响大脑细胞外浓度而与疗效相关。 因此，血清蛋白水平低的患者（如肝功能或肾功能受损造成的血清清蛋白减少）可能会存在游离相对结合的药物比例增高，但是游离药物浓度足以控制癫痫发作。

这些患者药物浓度可能在“治疗水平之下”，但是仅在癫痫发作仍未控制时才需改变剂量，而非一定达到“治疗水平”。在该类患者中监测游离药物水平是有意义的。临床实践中，除了在初始治疗和调整剂量时监测药物浓度，药物浓度对于检查患者的依从性非常有用。

如果逐渐加量到最大可耐受剂量且依从性很好的情况下癫痫发作仍然持续不能控制，有必要转换为另一种抗癫痫药物。通常第一种药物维持不变同时增加第二种药物。第二种药物剂量的调整以减少癫痫发作和避免造成毒性反应为目标。一旦达到此目标，可以逐渐减停第一种药物（通常经过几周，除非有明显毒性）。根据治疗反应和不良反应逐渐最佳化第二种药物的剂量。可能的情况下单药治疗是目标。

4. 何时停止治疗　

总体来说，70%的儿童和60%的成人在抗癫痫药物完全控制其发作后可最终停药。下列患者在停药后保持无发作的概率最大：（1）药物完全控制发作１~５年；（2）单一发作类型，无论局灶性或全面性发作；（3）神经系统检查正常包括智力；（4）脑电图检查正常。

癫痫无发作间隔的准确时间尚不能确定但毫无疑问与癫痫发作类型有关。但是，对于完全符合上述标准的患者在治疗２年后撤药是合理的，在清楚了解撤药的利弊后撤药也是积极的做法。在大多数病例，超过２~３个月的逐渐减量更为可取。大多数患者癫痫复发出现在撤药的前３个月，在此期间应建议患者尽量避免进行存在潜在危险的状况，如驾车和游泳。

表2 常用抗癫痫药物的用法和不良反应

难治性癫痫的治疗　

大约１/３的癫痫患者单药治疗无效，需要联合用药以控制发作。 潜在结构损害的局灶性癫痫、具有多种发作类型以及发育迟缓的患者特别可能需要多药治疗。目前尚无合理联合用药的指南，尽管理论上认为联合应用不同作用机制的药物。

大多数病例最初的联合治疗是一线药物的联合（如卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸和苯妥英）。如果这些药物不成功，可以添加新型药物如左乙拉西坦、托吡酯和唑尼沙胺。 肌阵挛发作对丙戊酸耐药的患者可能获益于氯硝西泮，失神发作的患者可能对丙戊酸和乙琥胺的联合治疗有反应。

关于多药治疗时治疗反应、毒性反应及血清药物浓度的监测原则同单药治疗，需要认识到药物之间潜在的相互作用。如果治疗无效，可以在保留前两种药物的前提下添加第三种药物。 如果有效，可以逐渐减量效果不好或者耐受性差的药物。

药物难治性癫痫的手术治疗　

尽管努力寻找有效的抗癫痫药物联合治疗方案，仍有20%~30%的患者癫痫发作不能控制。有些患者在手术治疗后可以基本控制发作甚至完全控制发作。

（1）手术治疗方式

颞叶癫痫患者最常见的手术治疗方式包括前内侧颞叶切除（颞叶切除术）或者更局限的海马和杏仁核切除（杏仁核海马切除术）。颞叶外侧区域的局灶性癫痫可以通过识别病灶区域进行局灶性皮层切除（病灶切除术）。当皮质区域不能切除时（多软膜下横切术）通过中断皮层间的联系有时用于阻止癫痫放电的扩散。半球切除术或多脑叶切除对于由于半球异常，而有频繁癫痫发作者，已证实corpus callosotomy对于致残性强直或失张力发作有效，特别是该发作是复杂癫痫综合征的一部分（如LennoxＧ Gastaut综合征）。

（2）术前评估

术前评估用以识别癫痫患者发作的功能和结构基础。住院患者视频脑电图监测明确癫痫起源的结构位置，并明确异常脑电图活动与癫痫发作行为之间的关联。 常规头皮或头皮Ｇ蝶骨scalpＧsphenoidal记录通常足以定位，神经影像学的进步减少了有创性electrophysiologic监测如置入性深部电极或subＧdural电极的应用。高分辨率的MRI扫描常规用于识别结构异常，有时联合应用MEG。功能成像研究如SPECT和PET是adjunctivetests，可以帮助进一步证实明确epileptogenicregion的定位。

术前评估及显微外科技术的进步使得外科手术成功率稳步上升。术后明显的临床并发症＜５％，功能影像技术的应用明显减少了由于切除脑组织造成的神经后遗症。术后患者通常需要继续抗癫痫药物治疗，术后发作明显减少可以使生活质量获益。

（3）迷走神经刺激术（VNS）

并非所有难治性癫痫患者都适合于切除手术。如有些患者发作起源于不止一个部位，使得术后继续发作或者潜在性损害发生率高得难以接受。迷走神经刺激术（VNS）对该类患者中某些人有效，尽管大部分患者的获益有限。VNS精确的作用机制不清楚，尽管实验研究显示刺激迷走神经核导致皮质和皮质下旁路广泛性活化与癫痫发作阈值增加有关。手术的不良反应罕见，刺激导致的不良反应包括短暂性声嘶、咳嗽和声音嘶哑、呼吸困难，通常表现轻微。

尽管在发展阶段，有一些其他治疗手段可能使药物难治性癫痫患者获益。初步研究显示，立体定向神经外科手术对某些局灶性癫痫有效。可以判断癫痫起源的置入性装置（如在某些情况下，在癫痫发作出现明显临床症状前）也引起了巨大的兴趣，实现电刺激或者药物直接作用于癫痫起源区域以终止发作事件。

癫痫持续状态的治疗

癫痫持续状态指持续发作或者反复发作，发作间期意识不能恢复。癫痫持续状态分为不同的发作类型，包括全面性惊厥持续状态（GCSE）（如持久的、广泛的癫痫脑电发作，昏迷和强直Ｇ阵挛运动）和非惊厥持续状态（如持续性失神或部分性发作，意识混乱或意识部分性受损和运动障碍）。癫痫持续状态传统定义是发作持续15~30分钟。但是更为实用的定义是当发作的持续时间超过了需要紧急给予抗惊厥治疗的时间。对于GCSE，当发作超过5分钟时即应考虑。

GCSE是必须要立即治疗的紧急状态，因为长时间发作会导致心肺功能障碍、高热和代谢紊乱，造成不可逆的神经元损害。而且，中枢神经系统损害可以发生在即使应用神经肌肉阻断药造成肌肉麻痹但癫痫放电持续存在时。

 

处理GCSE患者的第一步是解决急性循环呼吸问题或者高热，进行简洁的内科和神经系统检查，建立静脉通路，实验室检查以识别代谢异常。即刻给予抗惊厥治疗，治疗方法见图1。

图1成人全面性强直阵挛发作的癫痫持续状态的药物治疗(双杠标出的是药物注射的大概时间)

非惊厥性癫痫持续状态的治疗不像GCSE如此紧急，因为持续的发作不会伴有严重的代谢障碍。但是，有证据表明非惊厥性癫痫持续状态与癫痫发作起始区域细胞损伤相关；因此也应该按照GCSE常规处理原则尽快治疗。

本文内容节选自《哈里森神经内科学》（科学出版社）。医脉通已获得出版社授权。欲了解更多内容，请阅读原版书籍。

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