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近期发表在《Curr Opin Gastroenterol》的一篇综述对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的治疗进展做了总结，医脉通编译如下，与读者共享。文献阅读：Curr Opin Gastroenterol 2015 Mar 13

目前的NASH治疗方法的基本原理都集中在这一概念上：尽管单纯的脂肪变性与发病率无关，但是NASH会使肝病相关性死亡的风险增加10倍以上(2.8% vs. 0.2%)，并且使心血管疾病的风险翻倍；25–33%的NASH患者在诊断时有晚期纤维化，包括肝硬化。在调整混杂因素后，NASH纤维化的可能性与慢性丙型肝炎相似。综合分析的数据提示，大约21%的HASH患者会进展为纤维化，38%的患者会在5.3年的随访中发生进展。最近北欧的人群的活检结果确认了这一点。

生活方式的调整

我们推荐NASH的治疗的第一步就是减肥。奥利司他等药物可以协助减肥；然而这样是否有除了减肥以外的效果还不清楚。生活方式的调整仍是减肥的主要方式，尤其是在目前这种没有被批准的药物的情况下。生活方式的调整主要围绕饮食、体育活动（有氧运动和抗阻力运动）和行为的改变，或者以上三者的结合。试验证据显示，减肥超过7%并维持48周可以明显减轻NASH组织学的严重程度。

最近我们对NAFLD患者生活方式的调整的有效证据进行了系统回顾。试验中少于50%的患者达到了体重下降7%以上的目标，许多人质疑了这种治疗类型的可持续性。抗阻力训练对心血管系统的压力不是那么大，和较剧烈的有氧运动一样能够提高代谢水平，可能更容易坚持下来。然而，对于许多未能改变生活方式或活检提示为晚期疾病（例如纤维化）的患者，可能需要特殊的肝脏靶向药物。目前还没有药物被批准用于治疗NASH，我们急需好好设计临床研究终点合适的随机对照试验来缩小这一差距。表1总结了目前NASH治疗的证据。

脂肪肝">非酒精性脂肪肝炎治疗的潜在价值

很少有大型的随机对照试验推荐基于循证医学依据的NASH治疗方法。可能对NASH有益的治疗包括噻唑烷二酮类(TZDs)和维生素E。

噻唑烷二酮类

目前研究最广泛、数据完善的就是应用TZDs治疗 NASH。其作用机理就是改善胰岛素抵抗，促进外周脂肪酸的摄取。游离脂肪酸也随之从肝脏释放到脂肪组织。

TZDs促进脂肪细胞分化，过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ促使脂肪前体细胞分化为对胰岛素敏感的、储脂的脂肪细胞。有趣的是，PPARγ配体也能通过抑制肝星状细胞分化为激活的肌成纤维细胞来减缓肝纤维化，这提示它有额外的保肝效果。他们也有抗炎效果，并能够增加循环脂联素（一种抗畸形的、胰岛素敏感的脂肪因子）。

目前最大的多中心随机对照试验将247位不患糖尿病、没有肝硬化的、病理证实为NASH的患者纳入了研究，他们应用吡格列酮（30mg/天）、维生素E（800IU/天）或安慰剂治疗96周。主要评价项目是组织学的改善（NAFLD活动评分(NAS)下降2分，纤维化未再进展）。与安慰剂相比，吡格列酮未能明显提高疗效。

然而，它却明显改善了每位患者NAS评分的组成（脂肪变性、肝小叶炎症和肿胀）。当仅对肝组织活检明确为脂肪肝的患者进行分析时，吡格列酮达到了主要研究终点。其他几个试验显示出脂肪变性、坏死性炎症和肿胀的改善。然而到目前为止，没有研究显示出明确的纤维化的改善，考虑到大多数试验的随访时间较短，这也就不奇怪了。一旦治疗中断，TZD的作用效果貌似就会消失。在3个月时，丙氨酸转氨酶和稳态模型评估就会回到基础状态。9位停药的患者中有7位治疗48周后组织活检示NASH复发。

不幸的是，不良反应（体重增加、骨质疏松/骨折风险、应用罗格列酮后心肌梗死风险的增加、应用吡格列酮后膀胱癌风险的增加）以及需要远期治疗的可能限制了其广泛应用，而且罗格列酮在大多数国家已经停产。吡格列酮仍然可用，目前的指南推荐组织活检证实为晚期纤维化、不能够采用或维持生活方式改变的、有代谢风险因素的老年患者使用。但糖尿病的患者或有心衰的患者使用时需谨慎。

维生素E

除了代谢综合征的方面对肝脏的有益作用，我们也研究了肝脏特异性治疗对NASH的作用。尤其是氧化应激对疾病的发病的作用，目前已经开始了许多针对抗氧化剂的研究，主要是维生素E。维生素E包括8个生育酚，α-生育酚是最活跃的。它存在于细胞内的磷脂双分子层中，能够通过自由基预防细胞内非酶类成分的氧化。维生素E能够抑制纤维化的活性，下调核因子(NF)-κB介导的肝内炎症通路。临床前期体外和体内试验显示，在两个纤维化的模型当中，维生素E都能够通过抑制凋亡通路和线粒体毒性来减轻肝脏损伤。

非糖尿病、非酒精性脂肪肝炎患者应用吡格列酮 vs 维生素E vs 安慰剂的试验(PIVENS)是样本量最大、最新的研究，该试验比较了吡格列酮和维生素E（800 IU/天）与安慰剂在非糖尿病、非酒精性脂肪肝炎患者中的疗效。据报道，维生素E可以改善NAFLD中除了纤维化以外的所有损伤。与服用安慰剂的患者相比，服用维生素E的患者NAS评分提高了至少2分。一个初步的研究提示，吡格列酮和维生素E的效果要优于吡格列酮单药治疗，但是该研究的效力不足。这些在NAFLD成人患者中观察到的令人鼓舞的阳性结果不能顺推到儿童NAFLD患者中。在儿童NAFLD患者中进行的样本量最大的试验——儿童NAFLD的治疗试验(TONIC)将儿童和青少年随机分配到维生素E组(800 IU/天)或二甲双胍组(1 g/天)或安慰剂组，均治疗2年。维生素E可以明显改善肝细胞水肿，但是不能改善肝小叶炎症、脂肪变性或纤维化。主要研究终点是ALT浓度的下降程度高于安慰剂组，但该试验未达到这一研究终点。

这些关于维生素E的研究结果需要结合新兴的数据——维生素E能够增加所有原因的死亡率：高剂量(400 IU/天)维生素E组（起始剂量150 IU/天）的患者死亡率要高出39/10000，而这一剂量比NASH试验剂量要低的多。此外，维生素E治疗会增加50岁左右男性前列腺癌的风险（35000位患者的大型试验显示），并使出血性休克的风险增加20%。鉴于这些风险，美国肝病研究协会指南推荐，非糖尿病的NASH患者可以考虑应用维生素E，但是糖尿病患者或儿童不可以。

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