代谢相关脂肪性肝病（MASLD）及代谢性脂肪性肝炎（MASH）已成为世界范围内慢性肝病常见的病因之一。生活方式干预是MASH治疗的基石，但其长期依从性较差，目前MASH药物治疗选择仍然有限，临床亟需新的药物治疗以阻断疾病进展。近日，欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2026）于西班牙巴塞罗那召开，大会公布了多项MASH药物研究进展，本文精选三项研究报告，传递前沿进展。
研究一：每月一次efimosfermin alfa治疗F2/F3期纤维化MASH患者：一项24周、随机、双盲、安慰剂对照、2期试验的事后分析结果
（LBP-025）
Efimosfermin alfa是一种每月给药一次的FGF21类似物。在一项Ⅱ期研究中，伴F2/F3纤维化的MASH患者接受efimosfermin治疗24周后，相较安慰剂，在纤维化和MASH活动度方面显示出组织学改善。本次事后分析进一步评估基线经肝活检确认MASH且伴F2/F3纤维化患者接受efimosfermin治疗后，无创检测（NITs）指标的变化，包括肝脏硬度测量值（LSM）、增强肝纤维化评分（ELF）和Ⅲ型胶原前肽（PRO-C3）。
本次汇总分析纳入120例患者，随机接受安慰剂（n=40）、efimosfermin 225 mg每4周一次（Q4W，n=12）或efimosfermin 300 mg Q4W（n=68），治疗持续24周。在治疗接近24周的时间点评估达到应答的患者比例（应答定义为ELF降低≥0.5、LSM降低≥30%且纤维化改善≥1期同时无MASH加重）以及PRO-C3水平。
安慰剂组、efimosfermin 225 mg组和300 mg组患者平均年龄分别为54.4岁、62.3岁和53.8岁；F3纤维化患者比例分别为43%、75%和41%。
至第24周，安慰剂组中33%（13/40）的患者LSM、ELF和纤维化改善无变化，高于efimosfermin 225 mg组的17%（2/12）和300 mg组的21%（14/68）。efimosfermin 225 mg组和300 mg组达到应答的患者比例分别为8%（1/12）和7%（5/68），均高于安慰剂组的3%（1/40）。
在LSM和ELF同时下降方面，efimosfermin 225 mg组和300 mg组患者比例分别为42%（5/12）和19%（13/68），高于安慰剂组的10%（4/40）。
接受 Efimosfermin alfa 治疗的患者，早在治疗第4周PRO-C3水平即下降约20%，并持续抑制至第24周；而安慰剂组PRO-C3降幅更小，且指标变化出现时间更晚。
两种剂量的efimosfermin均较安慰剂带来更明显且同步的LSM、ELF和纤维化改善。ELF和LSM改善之间的强相关性支持其具有早期、持续的抗纤维化作用。尽管本研究存在局限性（225 mg组样本量较小且评估临床获益的持续时间较短），但这些NIT结果与组织学改善相互补充，支持在F2/F3期MASH患者中开展更长时间的3期试验以进一步评估其临床价值。
研究二：Pemvidutide治疗MASH的2b期IMPACT试验：第48周顶线结果
（OS-016）
Pemvidutide是一种正在开发用于MASH治疗的平衡型1:1胰高糖素/GLP-1双受体激动剂。IMPACT是一项在经活检确诊为MASH且纤维化分期为F2或F3期患者中开展的Ⅱb期、随机、安慰剂对照、双盲研究。第24周结果显示，pemvidutide在组织学MASH缓解方面达到统计学显著改善，并显示出较高的纤维化改善率。本次报告第48周终点结果，包括NITs、体重减轻和安全性数据。
共212例患者按1:2:2比例随机分配，接受每周一次皮下注射pemvidutide（1.2 mg或1.8 mg）或安慰剂，给药无剂量滴定递增。第48周评估指标包括肝脂肪含量（LFC）、肝脏炎症指标［校正T1值（cT1）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）］、纤维化指标［ELF和FibroScan检测的LSM］以及体重减轻情况。第48周未进行组织学评估。
患者平均年龄为53岁，平均体重指数（BMI）为39 kg/m²，58%为女性，43%合并2型糖尿病。
第48周时，pemvidutide 1.2 mg组、1.8 mg组和安慰剂组LFC变化分别为-45.2%（p＜0.0001）、-54.7%（p＜0.0001）和-8.2%。cT1弛豫时间平均变化分别为-124 ms（p＜0.0001）、-140 ms（p＜0.0001）和-21 ms。与安慰剂组（21.2%）相比，pemvidutide治疗组中达到LSM降低≥30%的患者比例更高，1.2 mg组为61.1%（p＜0.0001），1.8 mg组为63.9%（p＜0.0001）。ELF评分的变化：1.2 mg组为−0.49（p < 0.0001）、1.8 mg组为−0.58（p < 0.0001）、安慰剂组为+0.16。与安慰剂组（3.2%）相比，接受pemvidutide治疗的患者中同时达到ELF评分降低≥0.5且LSM降低≥30%的比例更高：1.2 mg组为27.8%（p = 0.0003）、1.8 mg组为32.4%（p < 0.0001）。ALT的变化：1.2 mg组为−37.8 IU/L（p < 0.0001）、1.8 mg组为−37.4 IU/L（p < 0.0001）、安慰剂组为−10.3 IU/L。平均体重减轻分别为4.5%（p＜0.0001）、7.5%（p＜0.0001）和0.2%。
安全性方面，pemvidutide总体耐受性良好。因不良事件停药的比例在1.2 mg组、1.8 mg组和安慰剂组分别为0%、1.2%和3.5%。
Pemvidutide治疗48周可剂量依赖性改善MASH炎症和纤维化NIT指标，并带来具有临床意义的体重减轻。
研究三：ARO-INHBE单药或联合低剂量替尔泊肽治疗肥胖成人可实现具有临床意义的肝脂肪含量下降
（LBP-027）
肝脏脂肪过量沉积是推动MASH发生发展的关键因素。INHBE基因编码Activin E，后者是一种肝源性因子，被认为可促进脂肪细胞脂肪储存。预测的INHBE功能缺失变异与良好代谢特征及较低的2型糖尿病（T2DM）风险相关。ARO-INHBE是一种在研siRNA药物，旨在沉默肝脏INHBE表达。本研究评估ARO-INHBE单药或联合低剂量替尔泊肽（TZP）用于肥胖成人时的安全性、耐受性、药代动力学和药效学表现。
这项Ⅰ/Ⅱa期、随机、安慰剂对照研究纳入BMI为30-50 kg/m²的肥胖受试者，包括合并T2DM者（HbA1c 6.7%—9.5%）和未合并T2DM者（HbA1c＜6.5%）。受试者接受一次（第1天）或两次（第1天和第29天）皮下注射ARO-INHBE，分为单药治疗组（每组n=6，按2:1比例分配至50、100、200或400 mg vs 安慰剂），或联合替尔泊肽（tirzepatide, TZP）5 mg组（每组n=12，按2:1比例分配至100、200或400 mg vs 安慰剂），随访最长达169天。
主要终点为治疗期间不良事件（TEAEs）发生率。探索性终点包括血清激活素E（Activin E）水平、磁共振成像（MRI）评估的身体成分、MRI质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测定的LFC，以及生化指标变化。
共纳入121例受试者，其中78例（64.5%）为女性；平均年龄45.3岁；20%合并T2DM。基线平均BMI为36.9 kg/m²，平均LFC为8.9%，42.1%的受试者LFC≥8%。
ARO-INHBE可带来持久且剂量依赖性的血清激活素E下降。单次400 mg给药后，Activin E平均最大降幅达85.3%。在未合并T2DM且基线LFC≥8%的受试者中，接受≥200 mg ARO-INHBE单药治疗者（n=10；基线LFC为14.5±5.1%），给药后LFC较安慰剂校正后的降幅为44%（p＜0.01）。在合并T2DM受试者中（基线LFC为16.9±9.1%），ARO-INHBE 400 mg与TZP 5 mg联合治疗组的LFC降幅大于TZP单药组（−59% [n=7] vs −20% [n=6]，p=0.01）。
ARO-INHBE总体耐受性良好。多数TEAEs为轻度，无不良事件导致受试者退出研究或停用试验药物，未观察到不良的实验室指标趋势（包括糖化血红蛋白、丙氨酸氨基转移酶和血脂）。
通过RNA干扰（RNAi）介导沉默INHBE的ARO-INHBE总体耐受性良好。无论作为单药治疗，还是联合低剂量TZP用于合并或未合并T2DM的肥胖人群，均可带来具有临床意义的LFC下降。靶向抑制激活素 E可能成为治疗MASH及肥胖相关代谢异常的新策略。目前AROINHBE-1001研究仍在进行中。
信源：
1.Rohit Loomba, Kris Kowdley, Muhammad Y. Sheikh, etal. Once-monthly efimosfermin alfa in participants with metabolic dysfunction-associated steatohepatitis with F2/F3 fibrosis: post hoc results from a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. EASL 2026. PRESENTATION ID: LBP-025.
2.Mazen Noureddin, Naim Alkhouri, Stephen A. Harrison, etal. Week 48 top-line results from the phase 2b, multicenter, randomized, placebo-controlled IMPACT trial of pemvidutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. EASL 2026. PRESENTATION ID: OS-016.
3.John Baker, Jane Kerr, Renate Koops, etal. ARO-INHBE demonstrates clinically meaningful reductions in liver fat as monotherapy and in combination with low-dose tirzepatide in adults with obesity. EASL 2026. PRESENTATION ID: LBP-027.
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