几十年来，丙型肝炎病毒（HCV）感染者不得不忍受痛苦的治疗方案，包括注射药物干扰素，这会导致严重的恶心和抑郁。但有了即将批准的几种高效口服抗病毒药物，以及更多研制中的药物，研究人员表示，在全世界根除HCV感染如今已成为一个很现实的目标。

与之前的HCV治疗不同——力求用干扰素及其他药物增强免疫系统，这组最新的口服药破坏了病毒复制及合成蛋白质的能力。一个美国食品药品监督管理局（FDA）委员会日前推荐两种此类药物——新泽西强生公司的simeprevir和加利福尼亚吉利德科学公司的sofosbuvir——获得批准上市。当每一种药物分别与一种名为利巴韦林的药物联合使用时，能够治疗约80%的丙型肝炎患者。

佐治亚州亚特兰大市埃默里大学的药理学家Raymond Schinazi表示：“这是人类历史上第一次，我们能够治愈一种病毒性疾病。”

不同药物组合的试验调查结果于上周发布。其中一个名为COSMOS的II期临床试验测试了sofosbuvir和simeprevir联合治疗197名HCV感染者的结果——这些患者不是对干扰素没有响应，就是由病毒发展出了晚期肝纤维化。而在12周的治疗后，这两种药物在超过90%的患者中完全清除了HCV。

而由日本广岛大学医师Kazuaki Chayama率领的另一项研究，利用daclatasvir和asunaprevir——由纽约百时美施贵宝公司研制的两种新药物——混合疗法对220人进行了治疗。这种“鸡尾酒”治愈了85%的HCV感染者。该公司负责领导全球医学研究人员的Eric Hughes表示，他们打算在2014年向FDA提交这些药物。

尽管取得了这些鼓舞人心的成绩，但涉及多个药物公司的更大型的联合用药研究似乎是不可能的。曾与强生公司在COSMOS研究中合作的瑞典斯德哥尔摩药物公司Medivir的开发副总裁Charlotte Edenius表示，强生公司和吉利德科学公司并未打算联合进行III期临床试验。同样，百时美施贵宝公司的发言人表示，该公司不再计划于与吉利德科学公司合作进行更大规模的sofosbuvir-daclatasvir联合治疗试验，尽管在今年早些时候完成的II期临床试验中，配对的药物治愈了全部41名患者。

即便没有III期临床试验或FDA对这些疗法的批准，马里兰州巴尔的摩市约翰斯·霍普金斯大学的丙型肝炎研究人员David Thomas也预计，一些医生会开始为难治性病例开出这样的“非常规”组合药物。

Thomas同时表示，在临床试验中实现的令人印象深刻的治愈率意味着这些强效药的组合能够在世界范围内根除HCV——至少在理论上是这样。该病毒并没有一个动物宿主，也就是说它不会被其他动物所隐藏，并且不容易在人与人之间传播，除非通过血液。在过去的15年中，改进后的用于输血的血液供应筛查技术，以及更好的病人筛选技术已经极大地削减了丙型肝炎的感染率。Thomas强调，出现耐药病毒株可能是一个障碍，但它们可能非常罕见，因为最新的抗病毒药物在联合使用后是如此的强大。

然而费城宾夕法尼亚大学肝脏病学家Rajender Reddy却看到了另一块绊脚石：如何让需要这些治疗的人群得到它们。他说，全世界约1.7亿HCV感染者中的许多人可能都负担不起这些药物。并且药物公司也缺乏降低费用的动机——与艾滋病病毒（HIV）的抗病毒治疗不同，HCV治疗只需要12周的给药，而前者却需要给药一生。

（来源：中国科学报）

知识链接》》》2013:研发中的抗HCV药物有哪些？

下一代蛋白酶抑制剂

尽管有其局限性，但蛋白酶抑制剂具有较高的抗病毒疗效，将在未来治疗中发挥重要作用。正在研发的新型蛋白酶抑制剂：预计asunaprevir，danoprevir vaniprevir，MK-5172，BI-201335，simeprevir将有更好的耐受性和安全性，并可能与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用或在新型DAA联合方案中应用。 

聚合酶抑制剂：NS5B 

聚合酶抑制剂可通过与NS5B RNA依赖性RNA聚合酶结合干扰病毒复制。在1期及2期试验中已获得成功，聚合酶抑制剂有望在新型DAA联合治疗方案中发挥重要作用。共包括两种类型 - 核苷类抑制剂和非核苷类抑制剂（NNIs）。核苷类似物抑制剂属于活性部位抑制剂，可模拟聚合酶天然底物，整合到RNA链，从而造成直链终止。由于NS5B蛋白的活性位点具有高度保守性，因此核苷类抑制剂对所有不同基因型均具有潜在活性。此外，由于每个活性位点的氨基酸取代，可能导致功能丧失，因此核苷类似物抑制剂耐药通常较低。 Mericitabine和sofosbuvir都在临床试验中表现出令人信服的数据。 

与此相反，非核苷类抑制剂与聚合酶活性中心外的几个离散位点相结合，可在延伸复合物形成前造成蛋白的构象变化 – 可远距离抑制聚合酶。由于NS5B含有多个不同的域，且至少有四个不同的结合位点，因此NNIs耐药更多见。个体结合位点突变并不一定导致聚合酶功能丧失。此类药物有tegobuvir ，filibuvir，BI-207127，VX-222，ANA598，ABT-333。 

NS5A抑制剂 

NS5A是参与HCV病毒颗粒生成和病毒生活史的一种膜-相关性磷蛋白。 Daclatasvir，第一类NS5A抑制剂，具有高效性，预计具有广泛的基因型覆盖范围，可与其他DAAa协同作用。其他正在研发的几种包括ABT-267，GS-5885，PPI-461。

宿主靶向治疗 

正在研发几种宿主靶向治疗药物。亲环素抑制剂如与分子alisporivir结合的亲环素A具有强大的抗-HCV活性，对1-4型均有广谱基因型活性。 Alisporivir通过干扰亲环素A和NS5A之间的相互作用抑制HCV病毒复制。早期的聚乙二醇干扰素和利巴韦林试验显示，每日一次，治疗24周的SVR率到70％，且对基因2型和3型有效。对基因3型特别有效，具有非常高抗耐药性。早期试验发现，其他的宿主靶向药物有皮下注射药物，mirvirsen，以肝脏特异性micro- RNA miR-122（micro- RNA miR-122参与基因表达和HCV病毒复制）为靶向，对HCV病毒血症具有明显抑制作用，且未见RAV或明显的副作用。研究还还探讨了新型干扰素。免疫系统可生成天然人干扰素lambda蛋白来应答病毒感染。已发现这一干扰素家族具有抗HCV病毒活性。肝细胞（而不是所有组织）可表达高水平干扰素及其受体，这表明这种药物具有组织特异性作用，在降低毒性方面，与目前的α-干扰素相同。这可能是进行口服疗法之前的一种耐受性更好的干扰素替代药物。

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