高甲硫氨酸血症是一种以血浆甲硫氨酸（Met）升高为主要表现的遗传代谢病，甲硫氨酸腺苷转移酶 (MAT) I/III 缺乏是导致高甲硫氨酸血症的最常见原因，多数为常染色体隐性遗传，少数可表现为常染色体显性遗传。其中，Mat1a基因缺陷是较为常见的遗传学病因，目前在Mat1a基因中发现了150多个突变，其中大多数是错义突变。

除血浆Met升高外，已报道的多数患者高甲硫氨酸血症表现相对良性，没有其他临床表现，少数有神经系统并发症，另有少数病例会伴随有轻度的血同型半胱氨酸（Hcy）升高。通常认为甲硫氨酸超过800 μmol/L时会对大脑中枢系统有毒性作用，但其机制尚未完全阐明。此外，动物模型显示Mat1a基因敲除的小鼠会引起肝脏损伤，且可能发展为肝癌。

2018年-2021年，郑州大学附属第三医院河南省新生儿筛查中心对245054名新生儿进行筛查，对筛查出的9名高甲硫氨酸血症新生儿家庭进行了全外显子基因组测序，发现了一个未被报告过的新突变位点，并将分析结果发表在了今年8月出版的Clinica Chimica Acta杂志上。

高甲硫氨酸血症的流行病学

目前MAT Ⅰ/Ⅲ缺乏症在全球的发病率尚不清楚。西班牙（1:22874）和葡萄牙（1:26000）曾报告了非常高的发病率。我国及其他亚洲国家和地区报告的发病率均有所不同（表1），但值得注意的是，由于各项研究的筛查切点设定不同，可能会对筛查的特异性产生影响。例如我国台湾的筛查中，较高的筛查切点(>134 μmol/L)设定与葡萄牙（>50μmol/L）的标准相差一倍有余，对于所显示的发病率影响可能很大。此次郑大三院发表的研究中，在对245054名新生儿的筛查中发现了9例患儿，发病率为1:27228，较高的发病率可能与更低的筛查切点有关。

表1 目前已有报道的不同国家、地区发病率

遗传分析

在本研究中，对9例确诊患儿的测序结果如下：

表2 9例患儿的基因组测序结果

在对9例患儿的家庭遗传分析中，研究者发现患儿S3与S5均携带两种突变（图1），且两例患儿同时出现的c.772G>C突变在此前的研究中从未被报告过，研究者推测，c.772G>C有可能是中国人群的一个潜在热点突变。且在后续的随访中，虽然所有的患儿它们的生长发育、经和认知水平，以及生化测试均基本正常，但S3和S5患儿出现了肝损伤，在低甲硫氨酸饮食治疗后恢复正常。

图1 S3（A）和S5（B）患者家族中Mat1a基因的序列分析

迄今为止，由Mat1a基因引起的高甲硫氨酸血症被认为具有两种遗传方式：常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传，通常为常染色体隐性遗传。然而，在以往报道中，患者的父母中曾检测到酶活性降低、口服甲硫氨酸后血浆甲硫氨酸耐受曲线受损的情况。研究者推测，由于成人肝脏 MAT 通常以相同亚基的二聚体或四聚体形式存在，突变亚基可能会对与其相关的正常亚基的活性产生负面影响。根据这种相互作用的强度，杂合子肝脏中的 MAT 活性可能会发生很大变化，从而导致隐性或显性遗传。

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