淋巴瘤免疫微环境失调是导致淋巴瘤疾病进展和耐药的原因之一。因此，免疫疗法在淋巴瘤治疗领域中十分重要。免疫检查点抑制剂作为常见的免疫疗法，近年来在淋巴瘤治疗领域中取得了显著进展。2023中国整合肿瘤学大会于11月16日-19日在中国天津召开。天津医科大学肿瘤医院张会来教授在本次大会上以“免疫检查点研究在淋巴瘤领域的突破与挑战”为主题进行了汇报。医脉通特邀张会来教授接受采访，谈谈免疫检查点抑制剂在淋巴瘤领域的研究进展。

张会来 教授

肿瘤学博士、主任医师、博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任

主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委

中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员

中国医促会肿瘤内科分会副主任委员

中国医药教育协会淋巴疾病专委会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员

天津市血液病质控中心副主任委员

天津市医师协会血液医师分会副会长

曾获天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、 《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、 《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH 、BJH、 Blood Adv、Front Oncol、Hematol Oncol 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著七十余篇。荣获第四届 “国之名医●优秀风范”奖。

医脉通：免疫检查点抑制剂作为一种热门的免疫治疗手段，在淋巴瘤治疗领域取得了显著的进展。PD-1单抗单药治疗淋巴瘤的CR率较低，需要进一步探索联合方案的疗效。PD-1单抗的联合方案在淋巴瘤中有哪些新进展？这些新进展对我国淋巴瘤患者有着怎样的影响？

张会来 教授

近几年，免疫治疗受到了广泛关注。许多有效的治疗药物已经问世，如双特异性抗体和CAR-T细胞疗法等。双特异性抗体——Glofitamab最近获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。2021年有两款CAR-T产品获批用于复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。

在免疫治疗中，免疫检查点(immune checkpoint，IC)也是另一个研究热点。在许多淋巴瘤亚型中，PD-1单抗单药治疗的完全缓解（CR）率较低。因此，联合治疗成为了一个非常重要的方向。对PD-1单抗有明确疗效的淋巴瘤亚型中，如经典型霍奇金淋巴瘤（HL），该疾病的治疗适应症为复发难治患者。然而，一些国内外学者对HL的一线治疗进行了研究探索，这为高危患者带来了更好的生存机会。如国外的最新研究使用PD-1单抗联合AVD方案与BV联合AVD方案进行比较，结果显示联合方案可以提供更好的生存机会，尤其是对于复发难治HL患者来说。总体而言，PD-1单抗联合AVD方案的无进展生存期（PFS）优于维布妥昔单抗（BV）联合AVD方案。未来，这些最新研究的结果可能会更新NCCN指南、CSCO指南和CACA指南。

此外，在纵隔大B细胞淋巴瘤中，PD-1单抗在复发难治患者中也显示出较好的疗效。目前，PD-1单抗联合治疗方案在一线治疗中正在进行探索。在纵隔大B细胞淋巴瘤高危患者中，也开展了PD-1单抗联合CD30单抗治疗的小样本研究。

对于我国特有的瘤种，如NK-T细胞淋巴瘤，国内学者已经将PD-1单抗与chemo-free药物进行联合治疗，并与培门冬酶联合使用，取得了良好的效果。因此，在一线治疗中，联合治疗仍然是淋巴瘤治疗领域的主要方向。在复发难治患者同样进行了探索，如PD-1单抗与表观调控药物进行联合，早在中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授和中国人民解放军总医院韩卫东教授的研究中就已经取得了良好的进展。

免疫治疗与表观调控药物的组合治疗可以提高整体免疫治疗的效果。PD-1单抗与CAR-T细胞疗法的组合治疗也是目前非常热门的研究方向，该方案可以更好地促进CAR-T细胞的扩增，提高治疗效果。

医脉通：目前研究较多的免疫检查点为PD-1/PD-L1，其他正在研究中的免疫检查点包括LAG-3、CTLA-4、TIM-3和OX40等。除上述PD-1单抗外，其他免疫检查点抑制剂在淋巴瘤中有何新进展或新突破？

张会来 教授

在淋巴瘤领域，研究进展主要集中在PD-1和PD-L1。PD-L1单抗舒格利单抗获得NMPA附条件批准，单药用于治疗复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）成人患者。除了经典型HL、原发纵隔大B细胞淋巴瘤或NK-T细胞淋巴瘤外，在其他淋巴瘤亚型中PD-1单抗的治疗效果并不理想。我个人认为，其免疫逃逸的机制不一定是PD-1/PD-L1这条免疫逃逸通路的激活，可能还有其他机制在介导这些亚型的免疫逃逸机制。因此，联合治疗可能是未来的主要方向。

近几年，我们团队围绕多个免疫检查点的靶点展开了研究，如腺苷免疫抑制轴。在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer (JITC)》上发表了CD73/A2aR腺苷免疫抑制轴的相关研究成果，研究结果发现，腺苷免疫轴在DLBCL中也是一个重要的免疫逃逸机制。但我认为这不是唯一的机制，就像PD-1单抗在大B淋巴瘤中的整体有效率不超过10%。因此，免疫检查点的联合治疗非常重要，只有这样才能克服不同亚型的免疫逃逸机制。

TIM-3是一个免疫检查点的研究热点。目前，在实体肿瘤中的研究进展非常快。但在淋巴瘤领域，进展比较缓慢。主要原因是在早期研究中，没有看到TIM-3治疗效果更好的结果。尽管在机制上进行了探索，但在临床研究中进展缓慢。

还有一些免疫激动剂，如OX40，在淋巴瘤领域也有一些基础研究和临床研究，但进展缓慢。因此，在淋巴瘤领域，针对免疫检查点还需展开更多的研究。

医脉通：除上述提到的研究进展外，您和您的团队在淋巴瘤领域还开展了哪些免疫疗法相关的研究工作？有哪些研究进展可以与我们分享？

张会来 教授

我们团队的最近主要研究可以分为四个方面。首先是滤泡性淋巴瘤（FL），我国的FL发病率相对较低，但近年来随着诊断方法的改进和人们对癌症的关注增强，FL的发病率和检出率也有所增加。我们团队对近400例FL患者开展了相关研究，通过研究FL的治疗指征和临床预后模型预测观察等待的患者中哪些需要干预，相关结果会在2023 ASH会议上进行汇报。此外，我们还在进行FL的免疫分型和分子分型的研究，以更好地进行诊断和治疗。

第二个方向是套细胞淋巴瘤（MCL），这是一种发病率较低的淋巴瘤亚型。2023年第17届恶性淋巴瘤国际会议（17-ICML）上强调了MCL的精准治疗。在MCL早期发现高危基因突变，可以为患者设计个体化的治疗方案。我们希望能够组织更多的多中心研究，探索MCL的个体化治疗和微小残留病（MRD）的检测与治疗。在2023 ASH会议上，我们团队将口头报告POLARIS研究的最新结果，该研究探索了chemo-free方案在套细胞淋巴瘤一线治疗中的效果。初步结果显示，使用利妥昔单抗、奥布替尼和来那度胺的chemo-free方案治疗MCL患者的总体缓解率达到100%，CR率接近80%，MRD转移率达到100%。结合基因检测和CDA检测结果，该方案在MCL中取得了良好的效果。另外，在MCL的治疗中，CAR-T细胞疗法和双特异性抗体也发挥出很好的疗效。尽管MCL还不能治愈，但随着新药的引入，患者可以得到更好的无病生存。

第三个方向是围绕免疫检查点和免疫逃逸展开的研究。2023 ASH会议上将对CD58和DLBCL免疫逃逸方面的基础转化研究成果进行口头汇报，CD58突变会影响CAR-T细胞疗法治疗的效果。因此，CD58的研究在淋巴瘤领域具有重要意义。

最后一个方向是结外淋巴瘤的研究。在2023 ASH会议上，我们将介绍我们团队关于双表观调控治疗外周T细胞淋巴瘤的研究成果。通过单细胞测序和双表观调控治疗，我们希望能够找出哪些亚型和患者适合这种治疗方法。以上是我们团队的四个主要研究方向和在ASH会议上的最新研究成果。

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