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急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种以B淋巴细胞异常增生、聚集及组织浸润为特点的恶性肿瘤。常规治疗方案为化疗和造血干细胞移植。近年来，随着免疫治疗和靶向治疗的不断进展，B-ALL的预后也在不断的改善，其临床治愈率也在不断提高。然而复发/难治（R/R）B-ALL和老年B-ALL患者的治疗效果仍不理想，如何改善这两类患者的治疗现状一直是临床研究中的热点。奥加伊妥珠单抗（InO）是一种靶向CD22的ADC药物，已在中国获批用于R/R前体B-ALL。然而，关于奥加伊妥珠单抗联合化疗方案在B-ALL中的研究较少。在2022 EHA会议上，有一篇有关R/R B-ALL和一篇有关老年B-ALL治疗的研究入选了壁报展示。医脉通整理如下。

摘要号：P351

题目：调整剂量的EPOCH+奥加伊妥珠单抗（DA-EPOCH-InO）在R/R B-ALL成人患者中安全有效：一项I期试验的初步结果

研究方法

患者纳入标准：（1）R/R CD22+ B-ALL成人患者；（2）血液/骨髓中原始细胞≥5%或有≥1处的髓外病变（EMD）（直径≥1.5cm）；（3）无肝窦阻塞综合征（SOS）或慢性肝病史；（4）胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN）、AST/ALT≤2.5倍ULN、肌酐≤1.5倍ULN、QTc≤500msec、ECOG评分0-2。

第1-5天，采用DA-EPOCH和G-CSF治疗。以28天为1个治疗周期，在治疗周期的第8天和第15天给予3个剂量水平（DL）的InO进行研究。在第2+周期中，根据上一个周期的血液学谷浓度对DA-EPOCH方案的剂量进行调整。最多进行4个周期的治疗。建议采用熊去氧胆酸进行肝预防治疗，采用中枢神经系统导向疗法进行鞘内化疗。具体治疗方案见表1，图1。

表1

图1

主要终点为预估添加到DA-EPOCH中的InO的最大耐受剂量（MTD），MTD产生的剂量限制性毒性（DLT）率≤33%。以6+6设计方案进行InO的初治剂量递增，但在纳入5例患者后将“6+6设计方案”改为贝叶斯最优区间设计（BOIN），目标受试者为24例患者。次要终点为治疗相关不良事件（TRAE）；根据NCCN标准，通过完全缓解伴/不伴不完全血液学恢复（CR/CRi）率和EMD部位缓解率，对疗效进行评估；可测量的微小残留病（MRD）阴性；生存期。

研究结果

截至目前，共有18例患者入组，中位年龄为45岁（范围：28-68岁）（表2）。所有的DLT均可评估。DL1治疗5例患者，然后采用BOIN：DL2 4例，DL3 9例。共发生4例DLT，1例发生在DL2（4级脓毒症），3例发生在DL3（5级SOS、4级低钠血症和持续的全血细胞减少症，1例SOS发生在大剂量全身放疗[TBI]造血干细胞移植后）（图2）。

表2

图2

出现的≥3级的非血液学TRAE有：脓毒症、低钠血症、发热性中性粒细胞减少、口腔粘膜炎、其他感染（肺曲霉病[n=2]、口咽念珠菌病[n=1]、艰难梭状芽孢杆菌小肠结肠炎[n=1]）、ALT升高、腹/腰疼痛、晕厥和其他（房颤、腹泻、疲劳、低血压）（表3）。

表3

最佳缓解包括：14例进行骨髓形态学评估的患者中，7例达到CR，6例达到CRi，CR/CRi率为93%；5例进行EMD影像学检查的患者中，3例达到CR，1例为部分缓解（PR），总缓解率为80%（图3）。15例入组时检测到骨髓/血液疾病的患者中，10例患者（67%）达到MRD阴性（图4）。通过RT-PCR检测Ph+患者中的BCR/ABL1融合基因，结果表明，5例患者（83%）获得主要分子学缓解，2例患者（33%）达到完全分子学缓解。对6例MRD阴性患者样本进行高通量测序，有3例（50%）未检测到MRD（<10-6），2例持续CR 11个月，1例CR状态接受造血干细胞移植后发生非复发性死亡（移植物抗宿主病）。

图3

图4

中位无复发生存期（RFS）为15.7个月（范围：7.56-NA个月），6个月RFS率为82%；中位总生存期（OS）为17.0个月（范围：9.10-NA个月），6个月OS率为82%（图5）。

图5

研究结论

DA-EPOCH-InO方案毒性可控，DLT不常见，并且在R/R B-ALL中仅有1例SOS。几乎所有患者都获得了缓解，其中大多数达到MRD阴性。虽然样本量较小，但该研究是目前R/R B-ALL中报道的较高的CR/CRi率和OS率。

摘要号：P355

题目：减低剂量的hyper-CVD方案（min-hyper-CVD）联合奥加伊妥珠单抗，加/不加贝林妥欧单抗，用于B-ALL老年初治患者：一项II期试验更新

研究方法

纳入标准：≥60岁的初治Ph- B-ALL患者，PS评分0-3，有足够的器官功能。患者接受8个周期的min-hyper-CVD治疗。在第1周期的第3天给予InO 1.3-1.8mg/m²，在第2-4周期的第3天给予InO 0.8-1.3mg/m²。前4个周期给予利妥昔单抗（如果为CD20+患者）和预防性鞘内化疗。强的松、长春新碱、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤（POMP）方案维持治疗时间为3年。从50号患者开始，在前4个min-hyper-CVD周期中的每个周期分次进行InO给药（第1周期：0.6mg/m²[第2天]和0.3mg/m²[第8天]；第2-4周期：0.3mg/m²[第2天和第8天]），随后进行4个周期的贝林妥欧单抗（blina）；维持治疗改为：12个POMP周期和4个blina周期（每3个POMP周期后1个blina周期）。治疗方案修改前后的InO累计剂量分别为4.3mg/m²和2.7mg/m²。具体治疗方案见图6。

图6

研究结果

80例患者接受了治疗，中位年龄为68岁（范围：60-87岁），30例患者（38%）年龄≥70岁，有6例患者在入组时处于CR，且无法评估形态学缓解。患者基线特征见表4。对74例患者进行疗效评估，总缓解率（ORR）为99%，其中66例患者达到CR（表5）。在1个周期治疗后，76例患者中有61例患者（80%）获得MRD阴性。总体上，79例患者中有74例（94%）患者获得MRD阴性。30天和60天死亡率分别为0%和3%。在获得缓解的79例患者中，33例患者（42%）在没有进行造血干细胞移植的情况下仍处于持续缓解状态，31例患者（39%）在缓解期死亡，11例患者（14%）复发，4例患者（5%）在第一次缓解时进行造血干细胞移植（其中1例随后复发）。值得注意的是，9例患者（11%）后来发展为MDS/AML，其中7例有TP53突变（图7）。总体而言，6例患者（8%）发生肝静脉闭塞症（VOD），1例发生在异基因造血干细胞移植后。

表4

表5

图7

中位随访55个月（范围：3-119个月），5年持续完全缓解率和OS率分别为76%和47%（图8）。与≥70岁的患者相比，60-69岁的患者具有更好的预后（5年OS率：59% vs 27%，P=0.04）；与不良细胞遗传学（复杂核型、KMT2A重排、低亚二倍体/近三倍体等）的患者相比，无不良细胞遗传学的患者预后更好（5年OS率：54% vs 25%，P=0.02）；与60-69岁患者相比，≥70岁患者缓解期死亡率更高（70% vs 35%，P=0.005）。年龄60-69岁无低风险细胞遗传学的患者、年龄60-69岁低风险细胞遗传学的患者、年龄≥70岁无低风险细胞遗传学的患者和年龄≥70岁低风险细胞遗传学的患者的5年OS率分别为69%、39%、36%和0%（图9）。TP53突变的存在对OS没有显著影响（P=0.22）。

图8

图9

研究结论

mini-hyper-CVD+InO±blina方案在Ph- B-ALL老年初治患者中安全有效，ORR达99%，MRD阴性率达94%，无早期死亡，5年持续完全缓解率为76%，5年OS率为47%。60-69岁无低风险细胞遗传学患者的疗效良好（5年OS率69%），≥70岁的患者在缓解期的死亡风险更高。

参考来源：

1. Ryan Cassaday, et al. DOSE-ADJUSTED EPOCH + INOTUZUMAB OZOGAMICIN (DA-EPOCH-INO) IS SAFE AND ACTIVE IN ADULTS WITH RELAPSED/REFRACTORY (R/R) B LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (B-ALL): INITIAL RESULTS OF A PHASE I TRIAL.2022 EHA. Abstract P351.

2. Fadi Haddad, et al. MINI-HYPER-CVD PLUS INOTUZUMAB OZOGAMICIN, WITH OR WITHOUT BLINATUMOMAB, IN OLDER ADULTS WITH NEWLY DIAGNOSED B-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA: UPDATES FROM A PHASE II TRIAL.2022 EHA. Abstract P355.

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