当急性淋巴细胞白血病（ALL）累及髓外部位时，其恰当的病理学术语是淋巴母细胞淋巴瘤。支撑这一过程的生物学机制尚不清楚，但据推测涉及肿瘤细胞与其所处组织微环境（例如淋巴结、胸腺、软脑膜）之间多因素的相互作用。对于临床医生而言重要的是，这些因素可能会损害ALL系统性治疗的疗效。这导致了“庇护部位”的产生，之所以如此命名，是因为它们可能为具有这些特征的恶性原始细胞提供了保护。这在B细胞ALL的“无化疗”时代变得越来越重要，在此时代，抗原靶向免疫疗法（例如贝林妥欧单抗、奥加伊妥珠单抗和嵌合抗原受体修饰的T细胞）的疗效已被用于减少或消除对细胞毒性化疗的依赖。与化疗相比，此类方法因其高缓解率和良好的毒性特征而具有吸引力。然而，髓外复发的观察频率有所增加：历史上此类病例中约10%出现这一结局，在某些系列研究中可占复发的50%以上。本文概述了这一新出现的问题，以及临床医生和研究者可以采取哪些措施来解决它。

学习目标

•    比较累及血液/骨髓与髓外部位的急性淋巴细胞白血病，以及它们如何带来独特的挑战

•    认识到B细胞急性淋巴细胞白血病的无化疗方法可能会增加庇护部位的复发风险

临床案例

一位57岁女性，无明显病史，因数周的疲劳和不适，随后出现约3天的进行性骨痛加重，到当地急诊科就诊。检查未发现局灶性异常。其实验室检查结果显著：白细胞计数85，000/μL，其中93%为原始细胞；血红蛋白8.3 g/dL；血小板73，000/μL；乳酸脱氢酶高于正常上限6倍。外周血流式细胞术确认了B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（B-ALL）。针对t（9；22）的荧光原位杂交和针对p190亚型的BCR::ABL1逆转录酶PCR均为阳性。单核苷酸多态性微阵列检测发现IKZF1和CDKN1的基因内缺失，但未发现ERG缺失。

她开始接受仿照D-ALBA研究的达沙替尼和泼尼松治疗，¹耐受性相对较好。她的初始腰椎穿刺显示中枢神经系统（CNS）无急性淋巴细胞白血病（ALL）累及证据。为期4周的诱导疗程后的骨髓检查显示形态学完全缓解，因此她继续接受达沙替尼单药治疗。第80天的后续骨髓检查再次显示完全缓解，BCR::ABL1 p190逆转录酶PCR可检测到0.07%。随后她开始接受贝林妥欧单抗治疗：第1周期出现轻度细胞因子释放综合征，未经干预自行缓解；第1周期后的重复骨髓评估显示达到完全分子学缓解。她总共接受了4个周期的贝林妥欧单抗治疗，之后继续接受达沙替尼单药作为维持治疗。

不幸的是，大约一年后，她因进行性头痛和新出现的复视而紧急就医。检查时她左眼无法外展。头部CT扫描未见异常。增强磁共振成像显示弥漫性硬脑膜强化，并沿左侧第六颅神经局灶性强化。腰椎穿刺发现细胞增多，离心涂片可见大量原始细胞，流式细胞术检测CD19阳性。骨髓检查未检出疾病。

B-ALL治疗中脱离化疗的趋势及其后果

在过去十年中，成人B-ALL的治疗方案取得了显著进展。这在Ph阴性和Ph阳性疾病中都是如此，后者几乎总是B系。目前有三类抗原导向的免疫治疗药物被批准用于复发/难治性（R/R）疾病：CD3-CD19双特异性T细胞衔接器贝林妥欧单抗、^7-8CD22抗体药物偶联物奥加伊妥珠单抗 ，⁹以及（截至本文撰写时）三种不同的CD19靶向嵌合抗原受体修饰T细胞产品：tisagenlecleucel, brexucabtagene autoleucel和obecabtagene autoleucel。^10-12对于贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗，它们的疗效已成功转化为一线治疗策略，提供了一种减少细胞毒性化疗及其相关毒性的方法。这一趋势在Ph阳性B-ALL中更为明显，其中酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼和泊那替尼已在很大程度上取代了伊马替尼。^13,14这些药物的成功也被用来尝试减少或消除新诊断B-ALL患者的化疗。总之，获得更有效的靶向药物正在挑战对多药化疗的依赖。这在老年患者中最为明显，他们过去预后较差，且化疗方法毒性更大。¹⁵

庇护部位和髓外疾病的特征

“髓外疾病”一词对于治疗白血病的医生来说不言自明，它通常指的是骨髓以外的疾病累及部位。它可见于初次就诊时，也可在缓解期后复发时出现。图1描绘了ALL可累及的常见髓外部位。重要的是，此列表并非详尽无遗，因为几乎任何解剖部位都可能潜藏此病。当ALL发生髓外累及时，最恰当的病理学术语是“淋巴母细胞淋巴瘤”。历史上，在新诊断患者中，T系淋巴母细胞淋巴瘤的可能性大约是B系的4倍。²

“庇护部位”的概念适用于复发疾病的情况。虽然其含义也可能易于推断，但它指的是由于局部因素导致先前治疗方案效果降低的解剖部位，使得疾病能够逃脱治疗的作用并随后持续存在和复发。其原因可能因所给予干预措施的性质而异。对于这种现象背后的生物学机制有一些见解（图2）。因素包括内皮和细胞外基质通透性、肿瘤微环境的免疫学效应，以及在这些部位产生肿瘤的细胞的独特生物学特性（因而对治疗敏感性不同）。^3,4

当唯一可用的治疗是细胞毒性化疗时，ALL中最相关的庇护部位是中枢神经系统和睾丸。这分别主要归因于血脑屏障和血睾屏障的药理学效应。除此之外，在任何获得充分灌注和药物输送的部位都应预期有治疗效果，这应包括大多数有活力的组织。造血细胞移植的出现暴露了移植物抗白血病效应较弱的其他庇护部位。⁵除了大脑和睾丸的独特特征外，这些区域还包括皮肤、眼睛和内脏器官。⁶

正如这些解释所强调的，庇护部位这一概念通常用于描述髓外复发；换言之，血液和骨髓不被认为具有任何独特的保护作用。因此，有人可能认为这些描述术语是同义的。相反，正是它们的使用所依托的临床背景，才使得二者有所区别。这一点在虽按预期实施治疗，但因这些生理局限性而导致治疗失败的病例中尤为明显。

表1和表2分别总结了成人Ph阴性和Ph阳性B-ALL前瞻性研究最新报告的关键发现，包括髓外复发的发生率和描述。这包括使用降低强度或无化疗的治疗方法。作为历史背景，UK ALL XII/ECOG 2993 研究针对首次缓解期患者接受化疗联合或不联合造血干细胞移植的方案开展了事后分析，共识别出 609 例复发患者：其中45例（8%）涉及孤立性髓外疾病，中枢神经系统是最常见的部位（n = 22）。¹⁶有趣的是，减少化疗的趋势可能与相对较高的髓外复发率相关，包括常见的庇护部位如中枢神经系统。例如，MD安德森癌症中心的研究人员在泊那替尼和贝林妥欧单抗治疗中发现这种模式。他们随后建议在认为髓外复发风险较高的病例（例如，诊断时高白细胞计数）中增加1到2个疗程的化疗。¹⁷这显然会打破绝对无化疗的治疗方案，但仍将减少暴露于化疗的患者总数。

另一项值得关注的观察结果是免疫疗法在髓外部位的活性可能较低，但这一发现的临床背景存在显著差异。儿童肿瘤学组近期公布了 AALL1731 试验的研究结果，该试验为一项在国立癌症研究所标准风险 B-ALL儿童患者中加用 2 个周期贝林妥欧单抗的随机对照研究 。¹⁸结果显示，贝林妥欧单抗治疗组的无病生存率（主要终点）显著改善：贝林妥欧单抗联合化疗组的 3 年估计无病生存率（± 标准误）为 96.0%±1.2%，而单纯化疗组为 87.9%±2.1%（P<.001）。这一获益主要源于贝林妥欧单抗组孤立性骨髓复发（即无髓外疾病累及）的 3 年累积发生率显著降低（分别为 1.5%±0.5% vs 7.7%±1.3%）。然而，孤立性中枢神经系统复发及骨髓合并中枢神经系统复发的发生率并未因贝林妥欧单抗的加入而发生改变，提示贝林妥欧单抗的治疗作用主要集中于髓腔内部。与 AALL1731 试验中贝林妥欧单抗 “添加使用且不省略任何化疗” 的给药方式不同（但与表 1 和表 2 中部分研究的尝试类似），若以贝林妥欧单抗替代化疗，可能会增加髓外部位治疗失败的风险。

图1. ALL髓外浸润的常见部位。此图所示部位旨在反映文献中最常描述及临床实践中常见的类型，并非旨在列出淋巴母细胞淋巴瘤可能发生的所有部位。Created in BioRender. Cassaday, R. (2025) https://BioRende.rcom/osa7121.

CAR-T和贝林妥欧单抗在R/R B-ALL中的观察

在目前描述的许多研究完成之前，R/R环境下免疫疗法的经验正在积累。在这种情况下，免疫疗法通常作为单药给药，为识别独特的复发模式提供了机会。

图 2. ALL治疗时庇护位点形成的潜在机制。此图展示了髓外疾病形成的多种促进因素，以及这些因素如何影响该特定部位的治疗效果。蓝色和紫色系细胞代表免疫浸润的不同成分（如 T 细胞、巨噬细胞）；红色细胞为肿瘤细胞；棕色、黄色细胞及红色波浪线代表肿瘤基质成分（如成纤维细胞、胶原蛋白）；红色圆圈代表局部分泌的细胞因子（如白细胞介素 6 [IL-6]、转化生长因子 β[TGF-β]）。Created in BioRender. Cassaday, R. (2025) https://BioRender.com/qtcpf6d.

表 1. 近期新诊断Ph阴性B-ALL成人患者中纳入免疫治疗的前瞻性研究关键数据及髓外复发率

* 该术语指诱导或巩固期细胞毒性化疗的使用情况（不包括维持治疗），强度基于作者描述或与既往方案的比较。

Blin, blinatumomab; CNS, central nervous system; EMD, extramedullary disease; hyperCVD, hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, and dexamethasone; InO, inotuzumab ozogamicin; NR, not reported, POMP, prednisone, vincristine, metho trexate, and mercaptopurine.

关于奥加伊妥珠单抗治疗后髓外疾病发生率的描述数据有限。关于贝林妥欧单抗，希望之城的一个系列报告了在8年间治疗的132例患者中发生了89例贝林妥欧单抗失败。¹⁹在这些病例中，38例（43%）出现髓外疾病的进展或复发，其中15例（39%）有中枢神经系统累及。有趣的是，在每例髓外复发中均保留了CD19表达，暗示此类复发背后的机制可能与逃脱贝林妥欧单抗触发的免疫反应有关。

对于CAR-T，已进行了几项前瞻性试验的事后分析。首先，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究小组在研究性CAR-T治疗失败的成人中识别出13例髓外疾病，占进展事件的36%。²⁰

表 2.近期新诊断Ph阳性B-ALL成人患者中纳入免疫治疗的前瞻性研究关键数据及髓外复发率

*该术语指诱导或巩固期细胞毒性化疗的使用情况（不包括维持治疗），强度基于作者描述或与既往方案的比较。

†这些研究的主要报告未具体提及中枢神经系统（CNS）外是否有其他髓外复发，因此可能低估了该结局的总发生率和发生率

‡这些研究将其描述为 “失去应答”，无其他细节

CNS, central nervous system; EMD, extramedullary disease; hyperCVAD, hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone; IT, intrathecal; NE, not estimable; NR, not reported.

中枢神经系统是最常见的单一累及部位（n = 4 [31%]），3例（23%）被归类为孤立性髓外疾病，其中1例累及中枢神经系统。进展后的中位总生存期仅为7.5个月，尽管在多变量Cox回归模型中，髓外疾病的存在与生存率无关（风险比，0.85；95%置信区间，0.4–1.82；P = .70）。其次，儿科真实世界CAR联盟描述了替沙仑塞在80名儿童和年轻成人中的治疗失败模式。²¹在57例复发病例中，10例（18%）有骨髓合并髓外疾病，而6例（11%）有孤立性髓外疾病。与纪念斯隆-凯特琳癌症中心的经验相似，中枢神经系统是髓外疾病最常见的部位（n = 8）。最后，宾夕法尼亚儿童医院描述了接受治疗的300名30岁以下患者的结果：105例应答者随后复发，其中24例（23%）有髓外疾病。²²这些病例中超过三分之二被归类为孤立性中枢神经系统疾病（n = 7 [29%]）或孤立性非中枢神经系统髓外疾病（n = 10 [42%]）。尽管88%的患者接受了根治性挽救治疗，但复发后的中位总生存期仅为11.5个月。

局限性和未来考量

该总结确实需要补充更多背景信息。首先且最重要的是，任何一种总体复发率相对较低（无论解剖部位如何）的治疗方案都应得到认可。我们强调观察到的复发模式，并非旨在削弱或贬低这些治疗方法的潜在重要性；相反，本文的目的是确保临床医生了解这些新发现，并让研究人员在未来的研究中思考如何克服此类局限性。此外，这些结论并非基于化疗强度的头对头试验，我们只能依赖跨试验比较，而这种比较本身存在缺陷。目前正在进行的随机对照试验正试图解决 “在添加这些新型靶向药物时，化疗应采用何种强度” 这一问题，其结果有望为该领域及其他重要课题提供重要见解。^23,24最后，早期试验中对复发模式的报道相对不足，尤其是在首批仅采用TKI联合糖皮质激素治疗Ph+ ALL的研究中。^25,26这使得我们难以得出 “在这些病例中添加免疫疗法是否能带来获益” 的结论，同时也引发了报告偏倚的可能性：由于目前对髓外复发的描述更为详细，相关关注度有所提高，但实际上这一问题在早期试验中可能也同样存在，只是未被充分报道。

或许这些不断积累的研究发现所带来的最紧迫挑战，是B-ALL髓外复发所引发的独特难题。若能明确此类结局的可靠风险因素，或许可为这类患者提供更传统的化疗为主的治疗方案。这可能包括初诊时即存在髓外疾病（EMD）的患者，因为此类情况似乎会增加贝林妥欧单抗治疗后出现 EMD 复发或疾病进展的风险。¹⁹而当髓外复发发生时，我们对现有免疫疗法在治疗这些特定表现形式中的疗效知之甚少：在有 EMD 病史的患者中，贝林妥欧单抗的治疗应答率仅为 34 例中 14 例（41%）；¹⁹一项针对 31 例接受奥加伊妥珠单抗治疗的R/R EMD 患者的回顾性分析显示，总应答率为 84%，完全应答率为 55%；27CAR-T 细胞治疗也可能产生相对较高的应答率。美国国家癌症研究所开展的 3 项临床试验中，18 例非中枢神经系统EMD 患者接受 CAR-T 治疗后，72%（13 例）达到完全应答（n=7）或部分应答（n=6）。²⁸近期一篇关于中枢神经系统复发当今管理的综述也提到，有新兴数据支持 CAR-T 细胞治疗在该场景下的应用。²⁹当然，若更多患者在一线治疗中即接受免疫疗法，那么当这类疗法以这种方式失败时，我们可能就无法再依赖这些药物。最明显的担忧是，贝林妥欧单抗或 CAR-T 细胞治疗后，复发肿瘤可能出现 CD19 表达丢失。幸运的是，对于贝林妥欧单抗治疗而言，这种情况在髓外复发中似乎并不常见，因此仍可保留 CAR-T 细胞治疗作为后续选择。¹⁹

最后，至关重要的是，未来的临床试验应允许纳入髓外疾病患者，然后使用统一标准详细报告髓外疾病的缓解率。³⁰幸运的是，最近有例子已经做到了这一点，关于这些患者结局的前瞻性数据已经或即将可用。^12,31这也适用于主要累及血液和骨髓但也可表现为髓外疾病的类似疾病。随着基于免疫疗法的策略在多发性骨髓瘤和母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤等疾病中逐渐得到推广，认识到这一潜在影响，可能对于将这些药物合理纳入其各自的治疗流程至关重要。

总结

针对成人B-ALL的低强度及无化疗治疗方案的研发，为这一难治性疾病带来了截然不同的治疗策略。考虑到该疾病常用的多数多药化疗方案复杂程度较高，而仅用 2 种毒性特征相对良好的药物就能产生至少相当的疗效，这凸显了我们取得的显著进步。尽管如此，正如医学领域及生活中常见的情况，为广大患者群体带来的改善的同时，也可能会给部分个体带来意外挑战。治疗策略失败，以及髓外疾病发生风险增加的可能性，正是这一 “双刃剑” 效应的体现。随着此类治疗策略的临床应用经验不断积累，我们领域的关键任务是准确描述此类结局，从而向临床医生和患者充分告知这一潜在风险及其对后续治疗的影响。

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)