多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种来源于浆细胞的恶性肿瘤，是第二常见的血液系统恶性肿瘤。近年来，随着治疗手段的不断进步，MM患者的总体生存期显著延长，但该疾病目前仍无法治愈。新诊断MM患者通常以联合抗肿瘤药物方案启动治疗，目标在于尽可能实现深度和持久的疾病缓解。然而，几乎所有患者最终都会经历疾病复发，并需要更换治疗方案。由于MM在疾病进展过程中其生物学特性逐渐复杂化并产生耐药性，治疗脱落率较高，且随着治疗线数的增加，缓解持续时间逐渐缩短。因此，初始诱导治疗策略对患者的整体疾病轨迹具有决定性意义，这一阶段往往代表患者能够获得的最佳且最持久的治疗反应。新诊断MM患者的初始治疗方案需综合考虑疾病相关因素和患者相关因素。疾病相关因素包括生物学特征，如细胞遗传学异常、循环浆细胞的存在以及髓外病变等；患者相关因素则包括体能状态、器官功能损害、合并症及整体身体状况等。对于体能状态良好、被认为“适合治疗”的患者，治疗目标在于最大化治疗强度和疗效，以获得最佳的疾病缓解。需要指出的是，“适合治疗”的定义在不同临床试验中并不一致，其判定主要依赖于医疗提供者的主观评估，且并不必然等同于患者是否具备自体造血干细胞移植资格。部分体能状态良好的患者可能因年龄界限、地域条件或个人选择而推迟移植，或未被提供移植机会，这类患者在临床研究中往往被归入“移植不适合患者”的研究人群中。鉴于此，本文将重点综述适合强化治疗的多发性骨髓瘤患者在初始诱导阶段的最佳治疗方案。

学习目标

·了解多发性骨髓瘤诱导治疗的可用方案

·基于患者的个体化特征（包括疾病风险分层及肾功能状态），评估并选择最优的诱导治疗方案

·评估治疗反应深度在疗效判断中的意义，重点理解微小残留病（minimal residual disease，MRD）在疗效评估中的作用

·阐明以MRD转阴作为诱导治疗目标的临床意义，并了解其对治疗决策和预后的影响

临床病例

一位66岁男性，既往有高血压病史，因进行性劳力性呼吸困难就诊。实验室检查显示明显贫血，血红蛋白为8.2 g/dL。进一步评估发现IgG-κ型单克隆蛋白6.12 g/dL，血清游离κ轻链2307.2 mg/L，游离κ/λ比值549.33，血清钙9.5 mg/dL，血清肌酐2.7 mg/dL。患者接受骨髓活检,显示骨髓增生活跃,浆细胞占骨髓细胞的50%。患者核型正常,荧光原位杂交检测显示t(11;14)易位。他被诊断为修订版国际分期系统(R-ISS)II期多发性骨髓瘤。在近期症状出现之前，患者体能状态良好，能够胜任剧烈活动；目前仍可完成日常生活自理，且清醒时间内超过50%保持活动状态。考虑到他的年龄、体能状态、目前的临床表现和细胞遗传学异常,如何为其选择最佳诱导治疗方案成为临床决策的关键问题。本文将围绕该病例，从多个维度对适合强化治疗的多发性骨髓瘤患者的诱导治疗策略进行探讨，以期回答这一问题。

引言

新诊断多发性骨髓瘤（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM）患者初始治疗的核心目标在于迅速控制疾病相关症状，并诱导深度缓解，而深度缓解已被证实与无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）的显著延长密切相关。然而，尽管治疗手段不断进步，多数患者最终仍会经历疾病复发并需要更换治疗方案。随着治疗线数的增加，多发性骨髓瘤在生物学上逐渐复杂化并产生耐药性，导致治疗脱落率升高、缓解率逐线下降，且缓解持续时间不断缩短。在这一背景下，初始诱导治疗策略对患者长期预后具有最为深远的影响，因为该阶段往往能够为患者带来最佳且最持久的治疗反应。NDMM患者的初始治疗方案制定需综合考量疾病特异性因素和患者相关因素。前者包括生物学特征，如细胞遗传学异常、循环浆细胞的存在以及髓外病变等；后者则涵盖体能状态、器官功能损害、合并症及医保类型等实际治疗可及性因素。对于体能状态良好的患者，治疗目标在于实现最大疗效以获得最深且最持久的疾病缓解。然而，不同临床试验中对“体能状态良好”的定义并不一致，其评估在很大程度上依赖于医疗提供者的主观判断，且并不必然等同于患者是否具备自体造血干细胞移植资格。部分体能状态良好的患者可能因年龄限制、地域政策或个人选择而推迟移植，甚至无法获得移植机会，这类患者在近年来的研究中通常被归入移植不适合（transplant non-eligible，TNE）人群。鉴于上述现实情况，本文旨在综述并探讨适合强化治疗的多发性骨髓瘤患者在初始诱导阶段的最佳治疗策略。

MRD在新诊断多发性骨髓瘤中的作用演变

传统上，PFS和OS是评估抗肿瘤药物治疗多发性骨髓瘤疗效的主要临床终点。近年来，大量研究证据表明，MRD状态已成为NDMM患者PFS的可靠替代终点。在大多数临床研究中，MRD主要通过两种技术手段进行评估：新一代流式细胞术（next-generation flow，NGF）以及基于克隆序列分析的新一代测序技术（next-generation sequencing，NGS，如 clonoSEQ）。研究显示，这两种方法在MRD检测结果方面具有良好的一致性和相关性。当前，多数研究采用10⁻⁵作为MRD检测的灵敏度阈值，但评估趋势正逐步向更高灵敏度的10-6阈值转变。值得注意的是，不同临床试验在10-5阈值下对NGF和NGS的应用尚不完全一致，部分研究亦同时报告10-6水平的MRD结果。尽管MRD的预后价值已得到广泛认可，其在治疗决策中的指导作用仍处于不断演进阶段。近年来，多项临床试验开始探索基于MRD反应的动态治疗策略，即根据患者在诱导治疗后或特定治疗阶段的MRD状态，调整后续治疗方案。例如，MIDAS试验在四联诱导治疗结束后，根据患者的诱导后MRD状态将其随机分配至接受或不接受自体造血干细胞移植的巩固治疗；MASTER-2试验则在患者完成6个周期四联方案后，依据MRD状态随机分配不同的序贯治疗策略。ADVANCE试验将患者随机分组接受8个周期卡非佐米–来那度胺–地塞米松（KRd）联合或不联合达雷妥尤单抗的诱导治疗，随后采用NGS在10-5灵敏度水平评估MRD，并对MRD阳性患者考虑实施移植治疗。

在诱导治疗中纳入CD38单克隆抗体的疗效

对于体能状态良好、适合强化治疗的NDMM患者，传统初始诱导策略主要采用来那度胺–硼替佐米–地塞米松（RVD）三药联合方案，这一策略已在 IFM-2009 和 DETERMINATION 等关键临床试验中得到验证。根据 DETERMINATION 研究结果，在完成巩固治疗后，采用NGS评估的MRD阴性率在单纯 RVD 组为 40%（n=43），而在 RVD 联合自体造血干细胞移植（ASCT）组为 54%（n=49）。RVD-移植组与单纯 RVD 组的中位PFS分别为 67.5 个月和 46.2 个月，风险比（hazard ratio，HR）为 1.53（95% CI，1.21–1.91），显示移植策略带来显著获益。进一步的亚组分析显示，在高危多发性骨髓瘤患者中（定义为存在 17p 缺失、t(4;14) 或 t(14;16) ），移植所带来的 PFS 改善更为显著，中位 PFS 的风险比为 1.99（95% CI，1.21–3.26），进一步支持强化治疗在该人群中的潜在价值。然而，近年来越来越多的研究表明，相较于传统三药联合方案，纳入 CD38 单克隆抗体（如达雷妥尤单抗 [daratumumab，Dara] 或伊沙妥昔单抗 [isatuximab，Isa]）并联合来那度胺、蛋白酶体抑制剂（硼替佐米或卡非佐米）及地塞米松的四药联合方案，可显著提高总体缓解率以及 MRD 阴性率。需要指出的是，并非所有单克隆抗体的加入均能转化为明确的临床获益。例如，在 SWOG-1211 研究中，将针对 SLAMF7 的单克隆抗体埃罗妥珠单抗（elotuzumab，Elo）加入VRD方案，并未在具有高危特征的 NDMM 患者中显示出显著疗效改善。相对而言，一项评估 Elo 联合卡非佐米–来那度胺–地塞米松（KRd）方案的前瞻性研究则提示其可能具有增效作用，但相关最终结果仍有待公布。表 1 总结了当前针对体能状态良好患者的一线治疗中不同诱导策略的主要临床试验。尽管各研究在诱导治疗周期数及是否实施 0 次、1 次或 2 次移植方面存在差异，但总体趋势一致：四联方案在 MRD 阴性率、总体缓解率以及 PFS 方面均显示出更优的疗效，进一步确立了将 CD38 单克隆抗体纳入诱导治疗在适合强化治疗患者初始治疗策略中的重要地位。

诱导治疗中蛋白酶体抑制剂的选择

目前尚无前瞻性随机研究直接比较含硼替佐米与含卡非佐米的四联诱导治疗方案。然而，通过跨试验对比可观察到一个一致趋势：含卡非佐米的四联方案所获得的MRD阴性率似乎高于含硼替佐米的方案，尽管此类比较需谨慎解读。在CASSIOPEIA试验中，4个周期达Dara-VTD诱导结束时的MRD阴性率(NGF检测,10-5)为35%,而VTD组为23%。在GRIFFIN试验中，4个周期Dara-RVD诱导结束时的NGS检测MRD阴性率为22%,而RVD组为8%。值得注意的是，随着后续自体移植、巩固及维持治疗的实施，缓解深度可进一步加深。PERSEUS 试验未报告诱导治疗结束时的 MRD 数据，但在巩固治疗完成后，Dara-RVD组在10-5灵敏度阈值下的 MRD 阴性率达到 57.5%，明显高于 RVD 组的 32.5%；在更高灵敏度的 10-6阈值下，MRD 阴性率分别为 34.14% 和 16.1%。GMMG HD-7 研究中，6周×3周期诱导后NGF检测的MRD阴性率在Isa-RVD组为50%，RVD组为36%。在不适合移植/移植推迟人群中,3项评估CD38单克隆抗体联合RVD方案的研究结果相似。BENEFIT、IMROZ和CEPHEUS试验中,10-5灵敏度的MRD阴性率分别为53%、58.1%和60.9%。相较之下，含卡非佐米的四药联合方案显示出更高的 MRD 阴性率。在 MASTER 试验中，4 个周期Dara-KRD诱导后，经 NGS 检测的 MRD 阴性率为 38%，与 ISKIA 试验中 4 个周期Isa-KRd方案所报告的 45% 相当。MIDAS 研究显示，6 个周期 Isa-KRd 治疗后，在10-5灵敏度阈值下 MRD 阴性率高达 63%。ADVANCE 试验进一步证实，在 8 个周期诱导后，Dara-KRd 方案的 MRD 阴性率显著高于 KRd 对照组（59% vs 36%，P < 0.0007）。总体而言，尽管缺乏直接比较含硼替佐米与含卡非佐米四药联合方案的前瞻性研究证据，现有跨试验数据提示，以卡非佐米为基础的 CD38 单克隆抗体四药联合诱导方案可能更有利于实现深度缓解和 MRD 转阴，这一假设仍需未来随机对照研究加以验证。

在诱导治疗中纳入CD38单克隆抗体的安全性和耐受性

随着越来越多的前瞻性研究证实，四药联合方案相较于传统三药方案可带来更优的疗效，其耐受性及不良事件的发生情况也愈发受到关注。总体而言，现有研究一致表明，四联方案与三联方案相比，会导致更高比例的 3/4 级不良事件，包括血液学和非血液学毒性，其中以感染性事件最为常见。在感染相关不良事件中，多数研究报道呼吸道感染和/或肺炎的发生率增加。

在 PERSEUS 试验中，Dara-VRd组 3/4 级感染的发生率为 35%，高于 VRd 对照组的 27.4%；其中，3/4 级肺炎的发生率在 Dara-VRd 组为 10%，而 VRd 组为 6%。此外，相当比例接受四联方案治疗的患者需要在治疗过程中降低剂量或调整治疗强度。MIDAS 试验显示，在诱导治疗结束时，约 7% 的患者出现 3 级或以上感染。周围神经病变是硼替佐米相关方案中备受关注的不良反应之一。PERSEUS 试验结果显示，Dara-VRd 组任何级别及 3/4 级周围感觉神经病变的发生率分别为 53.6% 和 4.3%，与 VRd 组相比并无显著差异。CEPHEUS 试验亦观察到类似结果，其中 Dara-RVd 组 2 级和 3/4 级周围神经病变的发生率分别为 31.5% 和 11.2%，与对照组基本相当。相较之下，周围神经病变并非含卡非佐米方案的常见不良反应。然而，卡非佐米相关的心血管毒性，尤其是高血压和心脏不良事件，需要引起重视。在 ADVANCE 试验中，Dara-KRd组与 KRd 组的心脏不良事件发生率分别为 13% 和 16%；MASTER 试验中，3 级及以上高血压的发生率为 11%。此外，有研究提示，接受四药联合方案诱导治疗的患者在干细胞采集数量方面可能与三药联合方案存在差异。因此，在采用四药联合方案诱导治疗时，普遍建议在完成 3–4 个周期后尽早考虑进行造血干细胞采集，以降低采集失败或采集量不足的风险。

特殊患者群体的初始诱导策略

伴肾功能损害患者

临床试验通常排除严重肾功能损害的NDMM患者;因此，诱导治疗方案在该特定人群中的疗效和安全性尚缺乏系统性研究。一项II期研究评估了达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松21天周期联合方案,并在第2周期加入来那度胺。如果肌酐清除率（CrCl）≥30 mL/min,来那度胺使用25mg。研究结果显示，在 11 例入组患者中，有 7 例在接受 2 个周期治疗后 CrCl 恢复至 ≥50 mL/min；至第 3 个周期第 1 天，CrCl 中位值为 61 mL/min（范围 22–151 mL/min），且所有患者的血清肌酐水平均较基线明显改善。疗效方面，该方案的总体缓解率（overall response rate，ORR）达到 100%，其中 ≥非常好的部分缓解（very good partial response，VGPR）比例为 82% 以上。

伴t(11;14)患者

约15%-20%的NDMM患者携带t(11;14),这是免疫球蛋白重链与细胞周期蛋白D1(CCND1)之间的易位。该亚群患者显示出对抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2（BCL2）的依赖性。目前，尚无前瞻性研究专门评估在t(11;14)患者中使用或不使用BCL2抑制剂venetoclax的诱导治疗方案。

在MIDAS试验的亚组分析中，经过6个周期的Isa-KRd治疗后，40%的t(11;14)患者达到MRD阴性，而ITT人群的MRD阴性率为63%。此外，真实世界数据也被用来评估一线治疗方案的疗效，并与RVD方案进行对比。其中一项回顾性研究比较了Dara-RVD治疗方案，共纳入185例t(11;14)患者，其中121例接受RVD治疗，64例接受Dara-RVD治疗。研究发现，增加Dara后，诱导治疗后的≥VGPR率从49.2%提升至81.3%。

伴高危特征患者

高危MM在不同研究中的定义存在差异，主要依据细胞遗传学异常、髓外病变的存在或循环浆细胞的出现（见表2）。近期，国际骨髓瘤协会/国际骨髓瘤工作组（IMS/IMWG）提出了新的高危MM定义。鉴于高危患者的预后较差，采用这一新定义进行前瞻性研究至关重要。根据新定义，患者需满足以下至少一项异常：1）del(17p)，且克隆比例 >20% 和/或 TP53 突变；2）涉及免疫球蛋白重链（IgH）的易位，包括 t(4;14)、t(14;16) 或 t(14;20)，并伴有 1q+ 和/或 del(1p32)；3）单等位基因 del(1p32) 合并 1q+ 或双等位基因 del(1p32)；4）β2 微球蛋白 ≥5.5 mg/L，且肌酐水平正常（<1.2 mg/dL）。

SWOG1211是一项随机对照试验，评估Elotuzumab联合RVD在高危患者中的作用。研究发现两组(联合或不联合Elo)的中位PFS和OS无差异。在IFM 2018-04研究中,高危MM定义为存在del(17p)、t(4;14)和/或t(14;16)。这部分高危患者在接受Dara-KRD诱导治疗加巩固和串联自体干细胞移植后，92% 患者达到VGPR或更高疗效。在 46 例可评估患者中，37 例在诱导治疗后达到MRD阴性，NGS 检测（灵敏度为10-5）的 MRD 阴性率为 62%。在GMMG-CONCEPT试验中,高危患者(ISS II/III期伴del 17p、t(4;14)、t(14;16)或amp 1q21)接受ISA-KRd诱导(6个周期)和巩固治疗,患者无论是否接受移植，巩固治疗后的 MRD 阴性率(＜10-5,NGF)分别为 67.7%（移植组）和 54.2%（非移植组），未报告诱导后的MRD阴性率。

一些研究也前瞻性地探讨了超高危 MM，即具有 ≥ 2 项细胞遗传学高危特征的患者。在OPTIMUM研究中,伴有 t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(1p)、gain(1q)、del(17p) 等 ≥ 2 项高危细胞遗传学异常，或具有 SKY92 基因表达风险特征，或为浆细胞白血病（PCL）（循环浆母细胞 ≥ 20%）的NDMM患者，接受至多6个周期Dara-CVRD诱导，诱导结束时,58.9%的患者达到VGPR,22.4%达到完全缓解(CR)(n=24/107)，NGF检测(10-5)的MRD阴性率为41.1%(n=44/107)，这一缓解深度在后续的巩固治疗中进一步加深。

新型诱导策略

近期的研究致力于评估新型治疗与传统基础治疗方案联合在NDMM中的疗效。一项研究探讨了脑特异性E3连接酶调节药物（cereblon E3 ligase modulators，CELMoDs）与达雷妥尤单抗、硼替佐米及地塞米松联合应用的效果。此外，一些研究正在探索BCMA靶向治疗与RVD联合的作用。例如，评估BCMA定向抗体-药物偶联物Belantamab与RVD联合使用的研究以及在3个周期RVD后评估使用4周低剂量teclistamab (BCMA定向双特异性抗体，1 mg/kg对比1.5 mg/kg)的研究。在MonumenTAL-2研究中，talquetamab (GPRC5D定向双特异性抗体)与达雷妥尤单抗和来那度胺联合用于不适合移植或推迟移植的NDMM患者。还有关于Selinexor相关的临床研究，包括正在分析Selinexor联合硼替佐米、达雷妥尤单抗和地塞米松在高危MM患者中的作用，其分组依据为细胞遗传学特征 vs临床考量因素(髓外病变、高乳酸脱氢酶)。另一项研究探讨了Selinexor联合达雷妥尤单抗、来那度胺及地塞米松在NDMM患者中的应用。

这些新兴治疗策略的评估反映了研究者在寻求更有效的治疗方案，特别是在高危或无法移植的患者群体中。研究还在进一步开发适应性序贯治疗方法，通过巩固和维持治疗来实现最佳缓解深度，如MIDAS试验和MASTER-2试验所展示的那样。与此同时，一些研究也在评估嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）作为巩固治疗的一部分，以替代自体造血干细胞移植。

总结

MM的治疗策略正在快速演变。随着MRD作为替代终点的应用，我们越来越能够在不同临床环境下评估和比较最有效的治疗方案。观察初始治疗策略在MM中的演变趋势，对于未来制定治疗指南具有重要意义。目前，Dara-RVD 四药联合方案被广泛推荐作为初始治疗选择之一。硼替佐米与卡非佐米的选择应根据机构的诊疗规范、患者的合并症及其高危特征进行个体化决策。

表1：新诊断多发性骨髓瘤患者的诱导治疗方案

表2 新诊断高危多发性骨髓瘤的诱导治疗方案