2022年第27届欧洲血液学协会（EHA）年会在奥地利维也纳通过线上+线下组合会议的形式正式召开。作为欧洲血液学领域规模最大的国际性会议，大会期间有多项全球首个新一代BTK抑制剂阿可替尼治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的重磅研究，为CLL患者的治疗提供进一步的循证医学证据。阿可替尼3期ASCEND研究的全球leading PI——来自波兰MSC国家肿瘤研究所的Wojciech Jurczak教授对此进行解读和点评。

Q1：中位随访四年，国际多中心3期ASCEND临床试验的主要研究结果有哪些？

Wojciech Jurczak 教授：ASCEND研究是阿可替尼在复发难治CLL（R/R CLL）中开展的最早的研究之一。310名患者被随机分至阿可替尼组或对照组接受Idelalisib联合利妥昔单抗（IdR）或苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）治疗。事实上，对照组大部分（119名）患者接受了IdR治疗，因此ASCEND是全球首个BTK抑制剂和PI3K抑制剂之间的头对头研究。阿可替尼组和IdR/BR组的中期随访时间分别为46和45个月，结果提示阿可替尼显著延长患者中位无进展生存期（PFS），阿可替尼和对照组的中位PFS分别为未达到和16.8个月。阿可替尼组42个月PFS率为62%，而对照组为19%。值得注意的是，阿可替尼组和IdR/BR组42个月的总生存（OS）率分别为78%和65%。结果在统计学上具有显著差异，尽管对照组有一半的患者复发之后交叉到了阿可替尼组治疗。

安全性方面，尽管阿可替尼组暴露时间较长，但不良事件（AE）发生率较低。因为AE停药率：阿可替尼组为23%，IdR组为67%，BR组为17%。在临床关注的AE中，特别是房颤，阿可替尼组发生率仅为8%，没有观察到严重出血数量的增加。因此根据ASCEND四年随访的更新结果，可以衷心推荐阿可替尼作为R/R CLL患者的标准治疗。

Q2：根据对801名接受含阿可替尼方案治疗的CLL患者的临床试验数据汇总分析，如何评价阿可替尼在CLL中的长期疗效和安全性？ 

Wojciech Jurczak 教授：尽管阿可替尼在ASCEND研究中的结果对我来说是明确的，事实上，对于一些医生来说做出临床决策所依据的最重要数据更偏向荟萃分析，特别是纳入更多患者的汇总分析。在这项汇总分析中，800多名患者接受了以阿可替尼为基础的方案治疗，没有发现新的安全信号，疗效在各个研究中具有一致性。我的主要问题是，为什么我们会考虑使用阿可替尼治疗患者？相较于一代BTK抑制剂，阿可替尼心血管相关AE发生率要低得多，差异具有统计学意义。另一项发表的荟萃分析也证明了这一点。根据阿可替尼与一代BTK抑制剂的头对头数据，我们可以清楚地看到，对照组的房颤发生率是阿可替尼的两倍。另外需要关注的是中性粒细胞减少和感染的发生率。尽管中性粒细胞减少的发生率没有差异，阿可替尼并不会强烈地干扰免疫系统，因此，在严重感染率方面阿可替尼也有优势。另外，阿可替尼组不会增加出血（特别是大出血）的发生率。因此，此项汇总安全性分析再次说明阿可替尼的优越性。

Q3：另一项荟萃分析表明，阿可替尼不会增加房颤的风险，且发生第二肿瘤（SPM）的风险较低。如何看待阿可替尼的安全性以及处理相关AE？

Wojciech Jurczak 教授：此项荟萃分析基于1300多名患者，可以清楚地证明阿可替尼AE发生率是完全可以接受的。房颤的发生率与一般人群的相当；阿可替尼引起的高血压、腹泻的发生率是一代BTK抑制剂的一半。对于CLL和套细胞淋巴瘤（MCL）这些老年患者，因为一代BTK抑制剂的AE而中止治疗是临床面临的主要问题之一。因此，二代BTK抑制剂，比如阿可替尼，可以通过延长患者的治疗时间来更有效地治疗患者。值得一提的是，因为CLL患者寿命越长，接受治疗的时间越长，发生SPM的风险越大。因此，我们确实观察到阿可替尼治疗的患者发生SPM，但我们并不认为这是药物的AE，和CLL本身疾病更相关。关于如何处理阿可替尼的AE，也许有一个切实可行的建议：大多数患者在头几周内都会头痛。头痛是自限性的且通常不需要任何药物治疗，往往只喝一杯咖啡或一杯茶就会有效缓解。

Q4：目前，关于CLL的限时治疗的研究越来越多。根据一些早期研究结果，如何看待这一治疗趋势？

Wojciech Jurczak 教授：CLL的治疗目前有两种模式，一种是基于BTK的持续治疗，另一种是基于是BCL-2抑制剂的限时治疗。我们应该如何做出临床决策，为患者选择最佳治疗？首先要强调的是，没有一种疗法是根治性的。有大量数据证明，BCL-2抑制剂在使用BTK抑制剂治疗后进展的患者中确实有效，但BTK抑制剂使用BCL-2抑制剂后可能不起作用。第二，和BCL-2抑制剂比较的都是基于一代BTK抑制剂的数据，而不是更安全的二代BTK抑制剂。第三，有一些数据表明，如果有重要的疾病高危因素，如17p-或TP53突变，那么基于BCL-2抑制剂的限时治疗可能不是最佳的选择。必须强调的是，无论采用哪种方法都无法治愈疾病。然而，我们很可能会有一个解决方案，因为目前的临床研究正在探索BCL-2抑制剂和BTK抑制剂的联合限时治疗方案，结果在CLL和MCL中都很有希望。

Wojciech Jurczak

血液学教授

玛丽居里国家肿瘤研究所顾问

玛丽居里国家肿瘤研究所恶性淋巴肿瘤科主任

波兰克拉科夫医学研究中心

波兰淋巴瘤研究组常务理事、临床研究委员会主席

欧洲血液学会、欧洲MCL网络、美国血液学会、美国临床肿瘤学会成员

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