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急性淋巴细胞白血病（ALL）是成人白血病中较为常见的一种，其中费城染色体（Ph）阳性是ALL最常见的细胞遗传学特征。随着近几年的研究进展，尤其是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用，Ph⁺ ALL患者的缓解率和生存率得到了极大提升。在2022年4月14-17日线上举办的2021中国肿瘤学大会（CCO）上，河南省肿瘤医院魏旭东教授以“第三代TKI用于ALL的治疗进展”为题，从三个部分展开了相关介绍。

一二代TKI治疗Ph⁺ ALL的获益与局限性

魏旭东教授首先介绍了Ph⁺ ALL的发病率、生存率等情况。ALL约占成人白血病的20%，Ph⁺ ALL占ALL患者的25%。与Ph^- ALL相比，Ph+ ALL患者预后较差，5年无事件生存（EFS）率和总生存（OS）率更低。20世纪90年代之前，Ph⁺ ALL患者仅能依靠单纯化疗，预后较差，3年OS率＜30%；90年代之后，由于异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）的引入，患者预后得到一定改善，2年OS率达到40%-50%，3年OS率为36%-44%；2006年，随着TKI加入到Ph⁺ ALL患者的治疗队伍中，ALL的预后得到明显改善，CR率达到95%-100%，5年OS率达到38%-71%。NCCN指南（2021 v4）也肯定了TKI在Ph⁺ ALL基础治疗中的地位，其具体推荐如图1。

图1

魏旭东教授表示，虽然一二代TKI使Ph⁺ ALL患者的缓解率升高，但仍有一定的局限性——患者的复发率高。BCR-ABL1激酶区基因突变是一二代TKI治疗后复发的主要原因。魏旭东教授表示，Ph⁺ ALL患者在TKI治疗前，就存在很高比例的BCR-ABL1激酶区的基因突变。魏旭东教授最后对该部分内容总结如图2。

图2

三代TKI治疗Ph⁺ ALL的优势

基于上述引起治疗局限的基因突变，三代TKI被研发，其中三代TKI Ponatinib（普纳替尼）获得FDA批准，批准适应症为：不适用一二代TKI的Ph⁺ ALL患者；T351I突变Ph⁺ ALL患者。NCCN指南（2021 v4）也推荐了三代TKI作为一线治疗，且是联合hyper-CVAD方案的首选TKI。

魏旭东教授首先介绍了三代TKI药物在初诊Ph⁺ ALL患者中的临床试验进展。2018年MD安德森癌症中心发表了一项三代TKI联合化疗用于初诊Ph⁺ ALL患者的研究，数据表明患者CR率达到100%，主要分子学缓解（MMR）率达到97%，MRD阴性率为99%，完全分子学缓解（CMR）率达到83%；3年EFS率和OS率分别为70%和76%。2021年PONALFIL研究也公布了类似的研究结果，与伊马替尼联合化疗相比，三代TKI联合化疗用于初诊Ph⁺ ALL患者能够显著提高生存率和缓解率。

那么对于老年或不适合强化化疗/移植（unfit）患者，三代TKI疗效如何呢？魏旭东教授表示，从2021年INCB84344-201试验公布的研究结果，我们可以看到三代TKI联合激素用于老年或unfit患者后，24周完全血液学缓解（CHR）率达到86.4%，中位EFS为14.3个月，抑制率为11.4%；中位CMR为11.6个月，24周CMR率40.9%。

魏旭东教授接着介绍了三代TKI在复发/难治Ph⁺ ALL患者中的临床研究进展。2013年PACE研究公布了其研究结果，二代TKI耐药或不耐受的Ph⁺ ALL患者使用三代TKI后，6个月主要血液学缓解（MHR）率41%，主要细胞遗传学缓解（McyR）率47%，完全细胞遗传学缓解（CcyR）率38%，12月OS率40%，中位OS为8个月；结果表明单药三代TKI用于复发/难治患者疗效良好。2022年BLOOD杂志上发表了一项回顾性研究，结果表明T315I突变或复发/难治Ph⁺ ALL患者使用三代TKI后，CR/CRi率达到89.5%，MRD阴性率73.7%，MMR率57.9%，CMR率42.1%；无特殊治疗相关不良事件。2021美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布了一项三代TKI联合贝林妥欧单抗治疗初诊或复发/难治Ph⁺ ALL患者的疗效初步结果，终末随访14个月，CMR率高达86%，1年OS率为94%。魏旭东教授表示该研究结果给老年或unfit Ph⁺ ALL患者带来了十分有前景的治疗选择。魏旭东教授最后对该部分内容总结如图3。

图3

国内获批的三代TKI——奥雷巴替尼

奥雷巴替尼是中国首个获批的第三代TKI，该药物能够与处于非活化状态和活化状态的BCR-ABL结合，强效抑制野生型和包括T315I耐药突变在内的多种突变类型的BCR-ABL蛋白。奥雷巴替尼IC50浓度较低，且其对T315I突变的抑制强度较高。

魏旭东教授表示，在第63届美国血液学学会上，壁报展示了正在进行中的奥雷巴替尼治疗难治性慢性髓系白血病和Ph⁺ ALL的1b期桥接研究，该研究预计结束时间为2024年1月31日；魏旭东教授表示对该试验的研究结果十分期待。

总结

魏旭东教授最后总结道，随着一二代TKI应用于Ph⁺ ALL患者，Ph⁺ ALL治疗步入了TKI时代，但是一二代TKI存在一定局限性。相较于一二代TKI，无论是在初诊，还是在复发/难治Ph⁺ ALL患者中，三代TKI能够显著提高缓解率和生存率，给患者带来更有希望的治疗选择。

魏旭东 教授

河南省肿瘤医院（郑州大学附属肿瘤医院）血液科主任、二级教授、博士生导师

中国医师协会血液科医师分会委员 

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

中国医药教育协会白血病分会副主任委员

中国临床肿瘤协会白血病联盟常委

中国免疫协会血液免疫专业委员会常委

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组委员

中华血液学杂志和白血病淋巴瘤杂志编委

河南省免疫学会血液免疫专业委员会主任委员

第一/通讯作者在“传统”中华牌杂志发表论文100篇

主持国家自然科学基金面上项目两项

创立“干白沙”方案治疗急性髓系白血病