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伯基特淋巴瘤（BL）是一种高度侵袭性B细胞淋巴瘤，约占成人淋巴瘤的1%，儿童淋巴瘤的30%。除美国地区外，BL通常为地方性聚集性发生，可能与免疫缺陷相关。大多数BL患者接受短程、剂量密集的免疫化疗后可治愈。虽然BL的分子特征已被充分阐述，但尚无可行的靶向治疗选择。约90%的患者存在MYC重排伴免疫球蛋白基因突变（包括IGH-MYC t(8;14)、IGK、IGL），但BL的核型异常少于其他高级别淋巴瘤。常见的突变基因包括中心母细胞转录因子TCF3（25%，激活突变）、其抑制因子ID3（60%，失活突变）、细胞周期调节因子CCND3(30%)、CDKN2A/B(10%)、TP53(35%)。值得注意的是，PI3K-AKT-mTOR信号通路有助于BL细胞持续存活。特定的分子特征对BL预后的影响目前仍不明确。

预后

现代治疗方案将BL根据疾病风险进行分层，低危BL患者可采用简化的方案进行治疗。低危BL通常表现为单个（有时较大）肿瘤，通常发生在盲肠。不同临床试验对低危BL的具体定义不同，通常包括良好的体能状态即ECOG评分＜2分、局部疾病（I/II期或完全切除的腹部肿块）、血清乳酸脱氢酶（LDH）水平正常、非巨大肿瘤（＜10cm或＜7cm）。临床中仅约8%-13%的患者符合低危标准。

法国的一项随机临床试验（LMBA02）根据年龄（＜40岁、40-60岁、＞60岁）、是否存在中枢神经系统（CNS）或骨髓受累将BL患者进行分层，并给予对应的治疗方案。研究结果显示，约90%的患者接受分层治疗后获得完全缓解（CR），3年无进展生存（PFS）率为64%-95%，3年总生存（OS）率为71%-100%。

一项大型观察性队列研究纳入了2009-2018年美国30家中心的641例BL患者，研究结果显示BL患者3年PFS率为64%，3年OS率为70%。BL患者的不良预后因素包括：年龄≥40岁、体能状态较差(ECOG≥2分)、LDH高于正常值上限三倍、CNS受累。值得注意的是，使用现代治疗模式，并未改善HIV状态、疾病分期、MYC重排情况对BL患者预后的影响。

依据上述观察性研究的数据，研究者们设计了BL国际预后指数（BL-IPI），并在欧洲、加拿大、澳大利亚的457例BL患者中进行验证。BL-IPI包括4个独立风险因素，将BL患者分为3个风险组：低风险组（0个风险因素，占18%），3年PFS率为92%-96%；中等风险组（1个风险因素，占36%），3年PFS率为72%-82%；高风险组（≥2个风险因素，占46%），3年PFS率为53%-63%。

由于BL-IPI源自接受标准治疗的BL患者，因此目前仍不适合指导BL的治疗。但是BL-IPI未来可用于相关临床试验的患者分层，指导管理策略。

治疗

目前已有数种结合CNS预防的强化免疫化疗方案可用于治疗BL（详见表1），但尚无随机对照临床试验对相关方案进行比较，BL患者的治疗选择仍依赖于诊治医生的偏好。高强度治疗方案对于年龄＞60岁的BL患者具有较高的毒性，对于这部分患者需要制定个体化的治疗方案。III期LMBA02研究结果显示，免疫化疗方案基础上联合利妥昔单抗可显著改善BL患者的无事件生存期（EFS；HR：0.59；95%CI：0.38-0.94）和OS，因此目前含利妥昔单抗的免疫化疗方案已被纳入BL的标准治疗。

表1：BL最常用的免疫化疗方案

备注：CR：完全缓解；EFS：无事件生存期；NR：未报告；PFS：无进展生存期；y：年。

无论采用哪种治疗方案，以下几种管理原则均有助于提高BL患者的治愈率：

治疗开始时急性并发症的管理

BL治疗初期常见的急性并发症包括器官功能障碍、肿瘤溶解综合征、血细胞减少症、CNS受累和/或体能状态较差。予以短期的皮质类固醇（如泼尼松60mg/m²或地塞米松20mg/d）±环磷酰胺（200 mg/m²/d）可减少第1周期治疗相关死亡的发生。

支持治疗和及时治疗

强化化疗过程中需辅以生长因子、预防性抗生素和抗病毒药物、频繁监测、不良反应积极管理。部分治疗最好在大型中心进行管理。真实世界中BL患者的治疗相关死亡率为10%，最常见的死因为败血症或胃肠道穿孔。

CNS导向治疗

约19%的BL患者存在CNS受累（通常为软脑膜），需通过腰椎穿刺±CNS成像进行CNS分期。CNS显著受累的患者需进行细致的管理。可穿透血脑屏障的全身性治疗药物（大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷、异环磷酰胺）可能降低CNS复发风险，对于伴有脑实质CNS受累的BL患者是首选治疗药物。

NCCN指南推荐了3种免疫化疗方案用于BL的治疗：R-CODOX-M/IVAC方案、R-hyperCVAD/MA方案、DA-EPOCH-R方案。R-hyperCVAD/MA方案的治疗相关死亡率较高(11% vs 5%-8%)，这可能是由于治疗时间较长导致的。R-CODOX-M±IVAC方案治疗时间较短，在患者存在脑实质CNS疾病的情况下也能有效覆盖CNS，并且允许门诊给药，毒性更低。

低强度DA-EPOCH-R方案的疗效已在一项多中心、II期临床试验中得到验证。该研究中低强度DA-EPOCH-R方案的5年EFS率为85%。值得注意的是，研究中低危BL患者在未接受针对CNS的预防性治疗的情况下，3个治疗周期后EFS率达到100%

复发难治BL患者仍存在较多未被满足的临床需求，这部分患者整体预后较差，同时缺乏疾病特异性数据。大多数BL患者的复发较为迅速，通常累及CNS，部分复发难治BL患者可能对挽救化疗敏感。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法、抗体药物偶联物、双特异性抗体、相关靶向药物在复发难治患者中的疗效仍有待验证。

总结

目前BL的预后模型依赖于疾病负荷相关的临床指标，准确性有限。需要进一步优化BL预后模型，通过相关研究进一步确定与疾病复发相关的因素。低危BL可以通过简化的DA-EPOCH-R方案的治疗获得治愈。DA-EPOCH-R方案联合相关靶向药物在高危BL患者中的疗效有必要通过研究进行进一步的探索。

参考来源：

1. Adam J Olszewski, et al. 2021 SOHO. EXABS-108-NHL.