近期，北京大学人民医院张晓辉教授团队于《Bone Marrow Transplantation》发表了一项研究¹，对530例接受单倍体造血干细胞移植（haplo-HSCT）的重型再生障碍性贫血（SAA）患者进行了队列分析，旨在探讨移植后慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的临床特征、风险因素及其对患者生存结局的影响。

再生障碍性贫血（AA）是一种可能危及患者生命的血液系统疾病，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）已被确认为SAA患者的潜在治愈措施。值得注意的是，haplo-HSCT提供了更易获得的供者来源，从而丰富了AA患者的治疗选择，其临床结局可与人类白细胞抗原（HLA）匹配的造血干细胞移植相媲美。然而，haplo-HSCT可能与一系列并发症相关，其中cGVHD是一个严峻挑战，SAA患者haplo-HSCT后的2年cGVHD发生率为8%~46%，这受到移植物来源和GVHD预防方案等多种因素的影响。

既往研究表明，cGVHD可能导致器官衰竭、增加感染风险，甚至导致继发性恶性肿瘤，严重影响患者的生活质量与生存预后。然而，现有研究对SAA患者haplo-HSCT后cGVHD的理解仍不充分。因此，该研究旨在系统探讨SAA患者haplo-HSCT后的cGVHD临床特征，识别潜在风险因素，并评估cGVHD对患者生存预后的影响。

该研究是一项回顾性队列研究，共纳入530例于2006年1月至2022年12月在北京大学人民医院首次接受haplo-HSCT的SAA患者。该研究共采用两种预处理方案，第一种为白消安（Bu）/环磷酰胺（Cy）联合抗胸腺细胞球蛋白（ATG）方案，第二种为Bu/Cy联合氟达拉滨（Flu）和ATG；GVHD预防方案为环孢素A（CsA）、短期甲氨蝶呤（MTX）联合吗替麦考酚酯（MMF）。

该研究的随访截止日期为2025年4月30日，主要终点为cGVHD发生率，次要终点包括植入率、急性GVHD（aGVHD）发生率、巨细胞病毒（CMV）和EB病毒（EBV）感染的发生率、总生存（OS）率以及无GVHD/无复发生存（GRFS）率。

该研究共纳入530例SAA患者，患者中位年龄为16岁，根据cGVHD的发生情况，患者被分为cGVHD组（n=156）和非cGVHD组（n=374）。

在总队列中，28天的中性粒细胞植入率为95.3%，100天时血小板植入率为89.8%。移植后100天，CMV和EBV感染率分别为72.1%和15.8%。II-IV级aGVHD发生率为25.9%，其中III-IV级事件发生率为8.3%，值得注意的是，与非cGVHD组相比，cGVHD组患者的II-IV级aGVHD发生率、III-IV级aGVHD发生率更高（35.3% vs. 21.9%，P=0.002；11.5% vs. 7.0%，P=0.086）。

截至随访结束，共有156例患者发生cGVHD，中位发病时间为198天，3年和5年cGVHD发生率分别为29.4%和29.6%。轻度、中度和重度cGVHD发生率分别为72.4%、17.9%和9.6%，中度至重度患者的3年和5年cGVHD发生率分别为8.0%和8.2%（图1）。cGVHD最常累及的器官或部位包括皮肤（76.9%）、口腔（26.3%）、肝脏（14.1%）、眼睛（12.2%）、胃肠道（8.3%）、肺部（8.3%）、肌肉骨骼系统（3.2%）和生殖器（0.6%），61例患者（39.1%）累及两个或更多器官或部位。

图1 SAA患者的cGvHD发生率¹

多变量分析显示，患者年龄≥18岁和II-IV级aGVHD史是cGVHD的独立风险因素。对于中度至重度cGVHD，多变量分析进一步证实，患者年龄≥18岁和III-IV级aGVHD史是独立风险因素。在重度cGVHD患者中，多变量分析识别出两个独立风险因素，包括既往ATG治疗和III-IV级aGVHD史。

截至末次随访日期，共有67例患者（12.6%）死亡，幸存者的中位随访时间为81.4个月。5年OS和GRFS率分别为87.3%和72.4%。当cGVHD被视为生存分析中的时变协变量时，cGVHD组与非cGVHD组患者的5年OS无显著差异，但中度至重度cGVHD患者的5年OS率显著低于非cGVHD患者（84.3% vs. 95.1%，P=0.006）。重度cGVHD患者的5年OS率显著低于轻度或中度cGVHD患者（80.0% vs. 97.3% vs. 96.4%，P=0.007，图2），重要的是，重度cGVHD队列中的所有死亡均直接归因于cGVHD本身。

图2 cGvHD状态及严重程度对SAA患者OS的影响¹

相较于cGVHD组，非cGVHD组的5年GRFS率显著更高（78.3% vs. 58.3%，P<0.001）。按疾病严重程度分层进一步强调了这种预后差异：中度至重度cGVHD患者的5年GRFS率降低至23.3%，而无中度至重度cGVHD患者为76.8%。在cGVHD组中，GRFS率随着严重程度的增加而恶化：轻度cGVHD为71.6%，中度cGVHD为25.0%，重度cGVHD为20.0%，三组之间存在显著差异（P<0.001，图3）。

图3 cGvHD状态及严重程度对SAA患者GRFS率的影响¹