导 语
本期要点
mIDH1导致2-HG异常代谢，促进AML的疾病发生发展。前IDH1抑制剂时代，mIDH1 AML患者缓解率低、预后不佳。
艾伏尼布（IVO）作为全球首个、目前国内唯一获批的IDH1抑制剂，单药治疗复发/难治性（R/R）mIDH1 AML可带来持久深度缓解。
临床研究显示，以IVO为基础的联合治疗方案可显著提升新诊断mIDH1 AML的缓解率、延长生存期，对伴共突变的高危患者同样有效。
多项真实世界研究一致证实，以IVO为基础的联合治疗方案缓解率高、生存获益显著、耐受性良好，与临床研究结论一致。目前国内外指南均推荐含IVO方案治疗mIDH1 AML。
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mIDH1 AML疾病特征：机制明确，
预后不良，需求未满足
异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环中的关键代谢酶，哺乳动物体内存在三种IDH酶：IDH1、IDH2和IDH3，其中IDH1和IDH2的突变与多种肿瘤的发生发展密切相关[1-4]。IDH突变驱动AML的核心机制在于：编码IDH的基因突变后，IDH突变体将α-酮戊二酸（α-KG）异常催化生成D-2-羟基戊二酸（D-2HG）。由于2-HG与α-KG结构相似，可竞争性抑制α-KG依赖性酶（包括羟基化酶、组蛋白甲基化酶、DNA甲基化酶等），导致DNA和组蛋白高度甲基化，进而阻断原始细胞分化并促进其无节制增殖，最终导致AML发生[5-7]。
流行病学数据显示，我中国AML患者mIDH1发生率为6%-10%[8-9]。值得注意的是，既往研究表明IDH突变率随年龄增长呈上升趋势：儿童（0-17岁）中为3.4%，年轻人（18-39 岁）中为11.3%，中年人（40-59岁）中为17.7%，≥60岁老年人群中高达21%（图1）[10]。
图1. AML患者中IDH突变率随年龄增加
在IDH1抑制剂问世之前，mIDH1 AML患者的治疗结局显著不佳。中国一项多中心回顾性研究分析了IDH突变AML患者在真实世界中的生存情况[11]。结果显示，接受强化疗方案治疗的mIDH1患者中位OS仅9.8个月，低于IDH野生型及mIDH2患者；即便是使用当时主流的维奈克拉联合去甲基化药物（VEN+HMA）方案，mIDH1 AML患者的生存获益仍十分有限——中位OS仅13.3个月（图2），凸显了这类患者在传统治疗下存在的巨大未被满足的临床需求。
图2. 接受强化疗治疗（左）以及VEN+HMA治疗（右）的患者的OS
IVO临床研究探索：从单药到联合，
从后线到前线，持续拓展治疗边界
随着对IDH1突变机制的深入理解，针对mIDH1的靶向治疗成为突破传统治疗瓶颈的关键方向。基于IVO在临床研究中展现的优异临床获益，2018年美国FDA正式批准其上市，随后于2022年在中国上市，成为全球首款且国内目前唯一获批的IDH1抑制剂[12-13]。IVO作用机制具有双重特性：一方面精准阻断突变IDH1酶活性，抑制2-HG的异常生成和累积；另一方面诱导IDH1突变AML细胞向正常髓系细胞分化，恢复造血功能（图3）[14-15]。
图3. IVO的作用机制
艾伏尼布单药治疗R/R mIDH1 AML，
起效迅速且疗效持久
全球AG120-C-001研究中，IVO单药治疗R/R mIDH1 AML患者的总缓解率（ORR）为41.9%，完全缓解（CR）+部分血液学恢复的完全缓解（CRh）率为31.8%，中位至首次缓解时间为1.9个月（图4）；整体人群中位OS为9.0个月，CR+CRh人群中位OS达18.8个月（图5）[16]。
图4. AG120-C-001研究中IVO单药治疗的缓解情况
图5. IVO单药治疗mIDH1 R/R AML患者的OS
中国CS3010-101桥接研究显示，中国mIDH1 R/R AML患者接受IVO单药治疗的ORR为43.3%，CR+CRh率36.7%，中位至首次缓解时间仅1.5个月（图6），中位OS 9.1个月，与全球数据一致[17-18]。
图6. CS3010-101研究中IVO单药治疗的缓解情况
值得一提的是，目前其他多款新型IDH1抑制剂亦展现出一定的临床应用前景。例如，一项开放标签、单臂、多中心的1/2期研究（2102-HEM-101）评估了147例mIDH1 R/R AML成人患者接受Olutasidenib治疗的疗效。结果显示，中位随访10.2个月，ORR为48%，CR/CRh率为35%[19]。另一项中国Ⅰ期研究则探索了HMPL-306治疗mIDH R/R AML的疗效和安全性[20]，初步研究数据显示，该药展现出积极的抗肿瘤活性，总体耐受性良好，未出现剂量限制性毒性，为IDH靶向治疗提供了更多潜在选择。
艾伏尼布联合方案一线治疗探索，
显著改善疗效与生存
基于单药活性，研究者进一步探索了IVO联合阿扎胞苷（治疗AZA）方案的前线治疗价值。全球Ⅲ期AGILE研究纳入了146例不适合强化化疗的新诊断mIDH1 AML患者，按1:1随机接受IVO+AZA或安慰剂+ AZA（PBO+AZA）治疗。研究结果显示，IVO+AZA组CR率47.2%、CR+CRh率52.8%、ORR 62.5%，均显著优于对照组（图7）[21-22]。
图7.IVO+AZA组对比
中位随访28.6个月时，IVO+AZA组中位OS达29.3 个月，而对照组仅7.9 个月。大中华区亚组分析显示，中位随访22.4个月,IVO+AZA方案中位OS长达30.6个月，CR率50%，疗效与全球人群一致（图8）[23]。此外，AGILE研究还表明对于携带DNMT3A、RUNX1、SRSF2等常见共突变或RTK通路突变的患者，IVO+AZA均能带来显著缓解与生存获益（图9）[24]。
图8. 大中华区人群IVO+AZA对比PBO+AZA的缓解率（左）和中位OS（右）
图9. IVO+AZA对比PBO+AZA治疗存在共突变的AML的CR率和OS
以艾伏尼布为基础的三药联合方案进一步提升疗效获益
为进一步提高缓解深度与MRD阴性率，一项Ⅰb/Ⅱ期研究探索了IVO+VEN+AZA方案的有效性及安全性。研究结果表明，相较于IVO+VEN方案，该三药联合方案的复合缓解率更高，更快获得缓解：IVO+VEN（400mg）+AZA方案（推荐Ⅱ期剂量）的ORR为100%，复合完全缓解（CRc）率达85%，中位至缓解时间仅37天，第1周期骨髓原始细胞下降91%（图10）[25]。在生存获益方面，三药联合方案的无事件生存期（EFS）、OS、缓解持续时间（DOR）均更长，且MRD阴性率呈现获益趋势（三药组和双药组MRD阴性率分别为86%和50%，P=0.037）（图11）[26]。上述研究数据充分证实，以IVO为基础的三药联合方案可进一步提升治疗获益，为mIDH1 AML患者提供更高效的治疗选择。
图10.三药组和双药组的缓解情况
图11. 三药组和双药组的的生存获益和MRD阴性率
真实世界应用：
与临床研究高度一致，疗效安全双重验证
临床试验的严格入排标准与现实临床存在差异，真实世界研究成为验证疗效外推性的关键。目前已有多项大型回顾性真实世界研究进一步验证了IVO的临床价值。
美国一项回顾性真实世界研究对比评估了IVO+HMA与VEN+HMA治疗280例新诊断mIDH1 unfit AML的临床结局[27]。两组的CR率分别为42.5% vs 26.3%（P=0.007），达最佳缓解时间分别为3.3个月 vs 4.1个月（P=0.006）；IVO+HMA组治疗后30天内≥3级发热性中性粒细胞减少发生率更低（1.7% vs 8.1%；P=0.008），治疗前12周非计划就医率显著下降（38.6% vs 70.7%；P<0.001）。美国另一项纳入387例患者的多中心回顾性研究显示，IVO+AZA治疗新诊断mIDH1 AML的中位OS达31.9个月，IVO单药为14.9个月[28]。
法国IVOOBS回顾性研究纳入49例患者（中位年龄78岁，93%的患者ECOG PS≥2，83%为ELN中/高危），其中67%接受IVO+AZA治疗。该队列CRc率达73%，中位随访16.6个月时中位OS尚未达到，2年OS率52%（图12），表明IVO+AZA方案在高危人群中仍展现出显著活性[29]。
图12. IVO+AZA治疗新诊断mIDH1 AML的缓解和生存情况
指南推荐：
艾伏尼布成为mIDH1 AML核心治疗方案
基于充分的临床研究与真实世界证据，含IVO的治疗方案已获得国内外权威指南的一致推荐（图13）[30-35]。
图13. 国内外AML指南均推荐mIDH1 AML患者选择含IVO方案
孙明媛教授
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）GCP病房
副主任医师、医学硕士
本科毕业于复旦大学上海医学院临床医学专业、辅修生物医学工程专业，后于中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科获肿瘤学临床型硕士学位
于中国医学科学院血液病医院工作十余年，对血液病尤其白血病、淋巴瘤及骨髓瘤有丰富的临床诊疗经验
天津市抗癌协会药物临床试验专业委员会委员
天津市医疗健康学会血液病防治专业委员会委员
临床试验经验丰富，参与编写《药物临床试验设计与实施中疑难问题处理的专家共识》，现在血液病医院临床试验研究中心负责白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等众多新药临床试验
参考文献
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